如何合成左旋羟丙哌嗪? ¹

左旋羟丙哌嗪是一种新型镇咳药，具有较好的镇咳效果。它是羟丙哌嗪的消旋体，克服了基消旋体对中枢神经的副作用。该药品于1988年在意大利上市，并在临床使用中受到广泛关注。

制备方法

制备3-氯-1,2-丙二醇（Ⅱ）

在搅拌下，将环氧氯丙烷（1200g,10mL）加入含浓硫酸（3g）的温水（600mL,56～60℃）溶液中，反应2小时。然后，在约90℃的条件下继续反应5小时。加入碳酸钙粉末（5g）并搅拌0.5小时后，进行减压蒸馏。收集100～108℃／0．4kPa的馏分，得到无色油状的3-氯-1，2-丙二醇。平均产量为864g，平均收率为69．4％（以环氧氯丙烷实际消耗量计），含量达99.5％以上（HPLC）。

制备苯基哌嗪

在搅拌下，将适量浓盐酸（750mL，8.7mol）缓慢滴加到苯胺（364mL,4mol）中，反应2小时。将温度升至240～250℃并继续反应6小时。然后，将反应液冷却至约140℃，加入400mL水使其溶解。再将其加入质量分数约45％的NaOH水溶液中，并调节pH值到11左右。分离碱液层，用水洗涤油层，使其pH值接近8。分离棕红色油状液层，进行减压蒸馏。收集126～136℃／0．7kPa的馏分，得到无色或黄色油状液的苯基哌嗪。平均产量为372g，平均收率为66％（以苯胺实际消耗计），含量达92％以上（HPLC）。

合成外消旋羟丙哌嗪

将无水碳酸钾（276.4g，2mol）、3-氯-1，2-丙二醇（221g，2mol）、苯基哌嗪（314g,1.94mol）依次加入丙酮（100mL）中，在搅拌下回流7小时。趁热过滤滤液，并在冰浴中结晶。结晶粗品再用丙酮重结晶两次（700mL×2），得到白色结晶状的外消旋羟丙哌嗪，熔点为111℃。平均产量为302g，平均收率为66％（以苯胺实际消耗计），含量达92％以上（HPLC）。

参考文献

[1]熊俊如,张淑琼,曹优明.新型镇咳药左旋羟丙哌嗪的合成研究[J].四川师范大学学报(自然科学版),2001(02):174-176.