如何制备泊沙康唑的关键中间体？ ¹

背景及概述

泊沙康唑是第二代三唑类抗真菌药物，广泛应用于侵袭性真菌病的预防和治疗，适用于念珠菌属、隐球菌属真菌引起的真菌血症，呼吸、消化道、尿路真菌病，腹膜炎、脑膜炎等。2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮为泊沙康唑的制备关键中间体。

制备工艺

参考文献[1]中简述目标化合物制备工艺。SM1与SM2在反应溶剂乙腈和有机碱三乙醇胺的作用下发生环化反应，制备2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮。具体的，采用一锅法投料的方式进行反应。

图1 2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮的合成反应式

实验操作：

在200L搪玻璃反应釜中，先加入反应溶剂乙腈，开启机械搅拌装置，依次加入反应固体起始物料、有机碱TEA、SM2，开启导热油加热以及回流装置，逐渐升温加热，反应温度控制在65℃-70℃之间，在有机碱TEA作用下，SM1与SM2在极性溶剂THF中发生环化反应，保温反应30小时，反应生成中间体1，反应过程中采用薄层层析(TLC)检测反应进程(溶剂为体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚)，中间态斑点不可见即反应完成。反应结束后减压浓缩除去THF，加入H2O,DCM,进行萃取，萃取之后进行水洗，再用饱和食盐水水洗，收集有机相，然后有机相进行干燥(无水硫酸钠)，过滤，收集有机相后，过滤，减压浓缩。降温搅拌析晶。析晶温度控制在-10℃～0℃之间，析晶时间为6小时，析晶结束后，过滤，得湿滤饼，再用1.5～3倍中间体1粗品用量的甲醇重结晶，重结晶后过滤得滤饼，在热风循环箱中进行常压干燥，首先将滤饼于40℃～50℃下干燥2h后，再于60℃～70℃下干燥3h，得到2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮。

参考文献

[1]CN111675702A-一种泊沙康唑的制备方法