噻吩并嘧啶类衍生物的制备方法是什么? ¹

噻吩并嘧啶类衍生物是一类具有良好生物活性的稠杂环化合物，在医药领域得到广泛研究。由于其特定的生理活性和与其他类似化合物的结构相似性，如喹唑啉酮类和吡咯并嘧啶类衍生物，噻吩并嘧啶类衍生物被广泛应用于表皮生长因子受体（EGFR）络氨酸激酶抑制剂、血管表皮生长因子受体（VEGFR）激酶抑制剂、磷脂酰肌醇3（PI3K）小分子抑制剂和磷酸二酯酶（PDE）抑制剂等方面的研究。此外，噻吩并嘧啶类衍生物还在杀菌、抗过敏和抗肿瘤等领域取得了显著进展。噻吩[3,2-D]嘧啶的构效关系研究表明，它具有易于变换的吲哚、噻吩并嘧啶和芳香环三种部分，高通量筛选结果显示其具有良好的VEGFR和EGFR双重抑制活性。2,4-二氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶是一种常见的医药化工中间体，其英文名称为2,4-Dichloro-6,7-Dihydrothieno[3,2-d]Pyrimidine，中文别名为2,4-二氯-6,7-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶，CAS号为74901-69-2，分子式为C6H4Cl2N2S，分子量为207.080，密度为1.613 g/cm3，沸点为329.4°C（760 mmHg）。

噻吩并嘧啶类衍生物的制备方法

噻吩并嘧啶类衍生物的制备方法可以通过以6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇为起始物料，经过氯代反应得到目标化合物2,4-二氯-6,7-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶。具体的合成反应式如下图所示：

图1 2,4-二氯-6,7-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶合成反应式

实验操作：

方法一：

将6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇和三氯氧磷溶于乙腈溶液中，温度从65°C（30～60分钟）升至85°C，进行回流反应1～2小时。通过薄层色谱检测反应进程，待反应结束后停止加热，将反应体系冷却至室温，然后加入氨水和乙酸乙酯进行萃取。通过浓缩有机相，得到黄色产物4-氯-7-三氟甲基喹啉粗品，经过柱层析纯化得到2,4-二氯-6,7-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶。

方法二：

将6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇加入三氯氧磷中，进行搅拌回流。通过薄层色谱检测反应进程，待反应结束后停止加热，然后将反应体系冷却后倾入冰水溶液中，进行过滤。通过碳酸氢钠重结晶或使用乙酸乙酯：石油醚体系作为洗脱液进行柱层析，得到纯品2,4-二氯-6,7-二氢噻吩[3,2-D]嘧啶。

参考文献

[1] BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH; BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH and CO. KG Patent: WO2006/111549 A1, 2006;