如何制备2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-甲酸乙酯? ¹

嘧啶类化合物是一类具有生理活性的新型含氮杂环化合物，对靶标专一且环境相容性良好。在医药和农药领域，含有嘧啶环的化合物已经成为研究的焦点。本文介绍了一种制备2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-甲酸乙酯的方法。

制备方法

以2-羟基-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸乙酯为起始物料，经过三氯氧磷氯代反应制备目标化合物2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-甲酸乙酯。具体的合成反应式可参考下图：

图 1 2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-甲酸乙酯的合成反应式

实验操作：

步骤一、将2-羰基-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(12 mmol)和氯化铜(0．12 g，0．9 mmol)，碳酸钾(0．84 g，6．09 mmol)溶于二氯甲烷(200 mL)，然后滴加过氧化氢叔丁基(6．0g，66．6 mmol)氧化，反应温度为75℃(2．0 g，7．24 mmol)，回流反应20-24h，得到淡黄色液体2-羟基-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸乙酯。

步骤二、将2-羟基-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(7．24 mmol)溶于三氯氧磷(16．0 mL)，反应温度为110℃，油浴加热回流反应6 h，减压蒸馏除去三氯氧磷，然后经过硅胶柱层析得到白色液体，即为2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-甲酸乙酯。

本文采用产率高、反应快的Kamaljit Singh三氯氧磷氯代法。在制取的过程中要特别注意：三氯氧磷非常容易水解并且刺激性很大，要密封保存；反应试剂均需进行干燥处理，在反应过程中，应在回流冷凝管上部装有盛放无水氯化钙的干燥管。

参考文献

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, , vol. 12, # 18 p. 2573 - 2577