如何制备背景及概述中的关键中间体? ¹

2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶是合成贝托斯汀的重要中间体。通过拆分2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，并与溴丁酸乙酯反应，经过水解三步骤，最终得到贝托斯汀。

贝托斯汀是一种由日本田边制药公司和宇部工业公司联合开发的药物，主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹和瘙痒等症状。该药物于1998年在日本申请上市，商品名为Talion。贝托斯汀具有快速作用、高度选择性，并且没有其他抗过敏药物所具有的镇静副作用，疗效显著。

制备方法

2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的制备方法如下：

（1）将N-乙氧羰基-4-哌啶醇、甲苯和98%浓硫酸加入四口瓶中，再加入α-(4-氯苯环)-2-吡啶甲醇。将反应体系加热至回流温度，反应7小时后降至室温，用水洗涤有机相并减压浓缩，得到2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶-1-甲酸乙酯，无需纯化即可进行下一步反应。

（2）将步骤（1）得到的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶-1-甲酸乙酯溶于异丙醇中，加入氢氧化钠固体，加热至回流温度反应6小时。反应完毕后，停止加热，冷却后减压蒸馏，移除并回收溶剂。向剩余物中加入乙酸乙酯溶解，用水和饱和食盐水洗涤有机相，干燥后浓缩并回收乙酸乙酯，得到2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶粗品。

（3）将2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶粗品加入乙醇和富马酸的反应体系中，加热搅拌1小时后冷却至室温继续搅拌过夜。当有固体析出后，将体系置于冰水浴下继续搅拌5小时，过滤后用冷乙醇洗涤滤饼，干燥后得到2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶富马酸盐粗品。

（4）将2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶富马酸盐加入二氯甲烷中，加入水和氢氧化钠固体，搅拌至固体完全溶解形成澄清两相溶液，分液取有机相，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，浓缩并回收二氯甲烷，得到2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶精品。

主要参考资料

[1] CN201610448052.4 一种4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的制备方法