2-己烯酸甲酯的制备及应用？ ¹

背景及概述^[1]

2-己烯酸甲酯是一种有机中间体，具有独特的果香和青香香气，同时带有香蕉的香韵。它是一种外观为液体的化合物，沸点为169℃。

应用^[2]

单一异构体的α-羟基-β-氨基酸是许多药物的重要组成部分，例如紫杉醇及其类似物、乌苯美司等。它们在多肽药物的筛选中也得到广泛应用。2-己烯酸甲酯可用于制备单一异构体的α-羟基-β-氨基酸，如(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸和(2R,3R)-3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐的制备。

（1）反式环氧化物的制备

将反式2-己烯酸酯(90g,0.70mol)加入1升三口瓶中，加入二氯乙烷(500mL)和间氯过氧苯甲酸(质量百分含量为85%，142g,0.91mol)。在50℃下加热3小时，反应完全。冷却后过滤，滤液用饱和碳酸氢钠和饱和亚硫酸钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，得到油状物。油状物经减压蒸馏得到反式环氧化物a(88g,收率88%)。

（2）恶唑啉环制备

将反式环氧化物a(88g,0.61mol)、苯乙腈(254g,2.38mol)和二氯甲烷(880mL)加入2升三口瓶中。在0℃下滴加三氟化硼乙醚(308g,2.38mol)。加完后室温反应18小时，然后用冰水(500mL×2)洗涤，再用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥浓缩得到化合物b(含有过量苯乙腈，直接投下一步)。

（3）开环和水解

将反式环氧化物b(上一步所得)加入2升三口瓶中，加入四氢呋喃(700mL)溶解，加入6N盐酸(40mL)，搅拌3小时，再加入6N氢氧化钠溶液(120mL)，反应16小时。析出的白色固体经过滤，悬浮在乙酸乙酯(500ml)中，加入1N稀盐酸(300mL)搅拌至固体溶解。分出乙酸乙酯相，干燥浓缩得到化合物c(87g,54%收率)。

（4）青霉素G酰化酶立体选择性的合成(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸

将去离子蒸馏水(300mL)和化合物c(15g)加入1升三口瓶中，用3N氢氧化锂溶液调节pH到8~9，搅拌溶解。然后加入固载青霉素G酰化酶(3g)，升温到35~38℃，搅拌54小时。在拆分的过程中，pH会下降，用3N氢氧化锂溶液调节保持pH在8~9。取样分析，拆分转化率为98.8%。降温到室温，调节pH到11~12，过滤除掉固载青霉素G酰化酶。滤液用6N盐酸酸化pH到2~3后，乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯，干燥浓缩得到化合物e(10.1g,含有苯乙酸)。水相浓缩后，用阳离子交换树脂除掉无机盐，再用质量百分浓度10%的氨水洗脱氨基酸，浓缩氨水洗脱液的化合物d(3.5g)。经核磁共振测定结果如下：¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.40(br,3H),3.16(s,1H),2.81(Brs,1H),1.45(m,2H),1.31(m,2H),0.85(t,3H)。液相色谱-质谱联用测定结果如下：LC-MS(ESI):m/z147.90[M+H]⁺。

（5）水解得(2R,3R)3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐

将化合物e(10.1g)悬浮在6N盐酸溶液(100mL)中，加热到回流105℃16小时后，浓缩除掉盐酸，加水稀释，乙酸乙酯洗两次去掉苯乙酸，水相浓缩干的化合物g(4.7g)。经核磁共振测定结果如下：¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.10(br,1H),8.18(brs,3H),4.39(s,1H),3.38(s,1H),1.35(m,4H),0.85(t,3H)。液相色谱-质谱联用测定结果如下：LC-MS(ESI):m/z147.70[M+H]⁺。

参考文献

[1]合成香料技术手册

[2][中国发明]CN201711304807.4一种α-羟基-β-氨基酸单一立体异构体的合成方法