瑞德西韦（Remdesivir）对新冠病毒的作用是什么? ¹

瑞德西韦是一种核苷类似物，属于RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp)抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成来抗击病毒。目前已经进行到了针对埃博拉病毒感染的临床研究的II期阶段。在小鼠感染MERS后，瑞德西韦的联合疗法表现出更好的效果，能够减少病毒复制并改善肺功能。最近的研究表明，瑞德西韦对抑制新冠病毒也具有一定的活性作用。

瑞德西韦的合成方法

合成方法一：

瑞德西韦（GS-5734）的化合物专利CN103052631B和Dustin Siegel等人在2017年发表的JMC都报道了这条路线，但需要进行SFC拆分。首先，化合物15与内脂14在丁基锂的作用下进行糖苷化反应（其中包括化合物15的芳香伯胺的原位硅保护和脱保护过程）。然后，化合物16进行氰基化反应，接着进行脱苄基保护得到化合物4。化合物4再与化合物19反应得到消旋的最终化合物，最后通过SFC拆分得到手性化合物。

合成方法二：

Travis K. Warren等人在2016年发表的Nature以及Dustin Siegel等人在2017年发表的JMC都报道了瑞德西韦（GS-5734）的二代合成方法，这是一种手性合成方法，可以在实验室中放大至百克级。该方法共有6步反应，各步骤的收率分别为40%，85%，86%，90%，70%，69%。第一步的糖苷化反应使用碘代物取代了一代方法中的溴代物，并使用格氏试剂进行卤素交换，产率为40%，高于一代方法。氰基化反应和醚的脱苄基反应条件经过优化后，产率都有较大幅度的提高，成功得到化合物Nucleoside(Nuc)。通过保护邻位顺式双羟基，高产率得到化合物5。化合物5与单一构型的6进行反应，再进行脱保护反应，最终得到手性的最终化合物。在这里，单一构型的化合物6显得尤为重要。研究发现，在异丙醚作为溶剂重结晶的情况下，消旋的化合物9可以得到单一构型的化合物6，这一发现对于大规模生产非常重要。

主要参考资料

[1]Warren,T.,Jordan,R.,Lo,M.etal.TherapeuticefficacyofthesmallmoleculeGS-5734againstEbolavirusinrhesusmonkeys.Nature531,381–385(2016).https://doi.org/10.1038/nature17180

[2] Siegel D , Hui H C , Doerffler E , et al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo(2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(5):1648-1661.

[3]CN103052631B