如何合成盐酸右哌甲酯? ¹

盐酸右哌甲酯是一种中枢神经系统兴奋药，用于治疗注意缺陷多动障碍。它是由美国Celgene公司研发的，比左旋异构体更容易进入中枢神经系统，具有更好的药理活性。

合成路线

盐酸右哌甲酯的合成有多种路线，本研究考虑了工业放大的可行性和原料的成本，选择了以下合成路线：

首先，以苯甲酰甲酸甲酯为原料，与哌啶反应制得1-苯基-2-(1-哌啶基)-1,2-乙二酮。然后，该化合物与对甲苯磺酰肼反应制得4-甲基-N′-[1-苯基-2-(1-哌啶基)-2-氧代亚乙基]苯磺酰肼。接着，这个化合物经过自由基重排反应制得7-苯基-1-氮杂二环[4.2.0]-8-庚酮。最后，通过醇解得到消旋的α-(哌啶-2-基)苯乙酸甲酯。

为了避免操作繁琐和总收率低的问题，本文提出了一种新的合成方法。在得到消旋的α-(哌啶-2-基)苯乙酸甲酯后，我们使用D-DBTA作为拆分剂进行手性拆分。经过优化后，成功制得ee值大于99％的所需异构体复合盐，拆分收率为34.6％。然后，我们使用37％盐酸与拆分后得到的复合盐反应制得盐酸右哌甲酯，收率为91.3％，ee值大于99.9％。

实验部分

本文还进行了以下优化：

1. 优化了2和3的反应物比例，将原来的3倍摩尔量减少到1.1倍。

2. 改进了制备7的方法，使用叔丁醇钾代替50％氢氧化钠溶液作为碱，提高了7的纯度。

3. 改进了制备8的方法，使用氯化亚砜与甲醇反应代替通入干燥氯化氢，简化了操作。

4. 通过用盐酸替换D-DBTA，避免了重结晶纯化的步骤，得到了纯度为99.9％的盐酸右哌甲酯。

以上优化方法使得合成过程更加高效和简便。