如何合成2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮？ ¹

本文旨在探讨合成2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的方法，通过本文的研究，将为2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的生产提供新的技术支持和方法。

背景：2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮是合成氟康唑的重要中间体。

氟康唑是一种新型的三唑类抗真菌药物，具有制菌谱广、口服吸收完全、组织器官内浓度高等特点。此外，它还具有毒副作用小、临床效果好等优点。氟康唑的作用机理是通过抑制细胞内细胞色素P450催化的羟化反应，从而阻止麦角固醇合成，破坏真菌细胞的完整性，阻止真菌细胞的生长和繁殖。因此，氟康唑是深部抗真菌的首选药物。然而，由于其价格一直较高，人们一直致力于降低其生产成本，对氟康唑及其中间体进行研究。

合成：

1. 方法一：

（1）在装有温度计、电动搅拌器、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的500 mL四口烧瓶中,依次加入1,2,4-三氮唑8.97 g(0.13 mol)、三乙基苄基氯化铵(TEBA) 0.5 g (2.70 mmol,1,2,4-三氮唑摩尔用量的2%)、碳酸钾13.8 g(0.1 mol)及二氯甲烷50 mL。开动搅拌器,将四口烧瓶置于0℃的冰水浴中,开始滴加溶于50 mL二氯甲烷的2-氯-2′,4′-二氟苯乙酮19.05 g(0.1 mol),滴加完毕后于常温(25～30℃)反应6 h,然后过滤残渣,减压回收溶剂,得粗品22.1 g。

（2）将粗品倒入50 mL冰水中,加入稀盐酸,使粗品全部溶解,静置分层后,用分液漏斗除去不溶油状物,水层用碳酸氢钠中和,减压过滤,可获得白色结晶18.4 g,相对分子质量为223.18,熔点104～105℃。

2. 方法二：

将1H-1, 2, 4-三唑 (3) (8.97 g，0.13 mol) 、TEBA (0.5 g ,2.70 mmol) 、K2CO3 (13.8 g，0.13 mol) 悬浮于CH2Cl2 (50 ml) 中，于0°C滴加2 (19.05 g，0.1 mol) 溶于CH2Cl2 (50 ml) 的溶液，滴毕于常温反应6h，然后滤除残渣，减压回收溶剂，即得粗品 (22.1g) 。将粗品倒入冰水 (500ml)中，加入1mol/L盐酸 (120ml) 将粗品全部溶解，静置分层除去不溶油状物，水层用NaHCO3 (8g) 中和至pH6，得白色沉淀2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮 (18.4 g，82.6%) ，mp 105～106℃。

参考文献:

[1]常瑜,翟红,王秀兰. 2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮的合成 [J]. 太原理工大学学报, 2006, (06): 615-617. DOI:10.16355/j.cnki.issn1007-9432tyut.2006.06.004

[2]钟武,张万年,李科等. 2′,4′-二氟-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 1999, (09): 36. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.1999.09.017