如何制备N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸并应用于制备RET抑制剂? ¹

背景及概述^[1-2]

N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸是一种医药中间体，可通过分解N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基脯氨酸获得。有研究表明它可以用于制备RET抑制剂。

制备^[1]

将外消旋的N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基脯氨酸723mg（94.9重量%、 3mmol）的丙酮溶液（9mL）中加入（S）-1-苯乙胺363mg（3mmol）的丙酮溶液（3mL）。不久固体开始析出，25℃下搅拌3小时后，冷却至5℃。在5℃下搅拌30分钟后，将固体通过减压过滤，用冷冻的丙酮6mL洗涤，然后进行真空干燥，得到N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-L-脯氨酸/（S）-1-苯乙胺盐（收率：438.1mg、收率：46%、光学纯度：98.7%ee）的白色固体。

接下来，向上述白色固体中加入乙酸乙酯6mL、水2mL，用浓盐酸调整至pH1。分离水层后，用水2mL洗涤有机层2次，然后进行减压浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯0.6mL、己烷6mL，固体开始析出，5℃下搅拌30分钟后，通过减压过滤。用冷冻的己烷3mL洗涤后，进行真空干燥，得到白色固体的标题化合物（收率：78%、光学纯度：100%ee）。

应用^[2]

N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸可用于制备具有下述结构的RET抑制剂。

转染期重排(Re-arranged during transfection，RET)激酶是属于钙黏蛋白超家族的受体型酪氨酸激酶之一，其激活涉及细胞增殖和存活的多个下游途径。

据报道，RET基因产生异常（点突变、染色体易位、染色体逆位、基因扩增）与癌化有关。RET融合蛋白与乳头状甲状腺癌和非小细胞肺癌等多种癌症相关。RET融合蛋白被认为是某些癌症的驱动因素，因此使用具有RET抑制活性的多激酶抑制剂来治疗表达RET融合蛋白的肿瘤患者成为一种策略。据报道，索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、普纳替尼等多激酶抑制剂对表达KIF5B-RET的细胞株具有细胞增殖抑制作用（J Clin Oncol 30,2012,suppl；Abstract no:7510）。此外，据报道，多激酶抑制剂卡博替尼对两名RET融合基因阳性的非小细胞肺癌患者表现出部分疗效（Cancer Discov,3(6),Jun 2013,p.630-5）。然而，这些药物不能总是以足够的水平抑制RET，这是由于除RET以外的靶标抑制引起的毒性。此外，治疗癌症的一个主要挑战是肿瘤细胞对治疗产生抗性的能力。激酶的突变重新激活是一种常见的耐药机制。当发生耐药时，患者的治疗选择通常非常有限，并且在大多数情况下癌症会继续进展。WO 2017011776公开了一种单靶点的RET激酶抑制剂，对RET及其突变相关的癌症具有良好的预防或治疗作用。目前，我们仍需要进一步研发抑制RET及其抗性突变体的化合物，以应对与RET基因异常相关的癌症。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201280035336.0 光学活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法

[2] PCT Int. Appl., 2018136661, 26 Jul 2018