如何制备5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶? ¹

嘧啶是一种重要的活性分子结构，在新药分子设计和合成中扮演着重要的角色。研究表明，嘧啶环上的不同取代修饰会对其生理活性产生显著影响。为了合成具有特定生物活性的化合物，我们需要了解嘧啶的制备方法。

背景及概述

嘧啶是一种重要的活性分子结构，作为新药分子设计和合成的基本砌块早已引起人们的关注。研究表明，嘧啶环上不同的取代修饰会显著影响其生理活性。例如，2，4-二氨基嘧啶衍生物具有良好的蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制活性；2-氨基-4烷氧基嘧啶衍生物具有抑制周期素依赖性激酶的生物活性；嘧啶硫脲类化合物具有神经氨酸酶抑制活性等等。以上文献中报道的活性化合物都含有2-取代氨基嘧啶的结构。5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶中文别名：5-溴-N,N-二甲基嘧啶-2-胺，英文名称：5-Bromo-2-(dimethylamino)pyrimidine，CAS号：38696-21-8，分子式：C6H8BrN3，分子量：202.052，密度：1.554g/cm3，沸点：271.959ºCat760mmHg。是常见的医药、化工中间体。

制备

以2-氨基嘧啶为原料，经过液溴溴代及进一步衍生，得到了化合物5-溴-2-氨基嘧啶，再经甲基化反应制备5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶[1]。其合成反应式见图1。

图15-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶合成反应式

将2-氨基嘧啶溶于冰乙酸中，室温搅拌下滴加液溴，室温反应1h。反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液处理至反应液的pH值为7～8，再用二氯甲烷萃取(50mLx3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，经过柱色谱分离得化合物5-溴-2-氨基嘧啶。2-氨基嘧啶的溴化是反应的关键一步。实验发现，无论采用NBS还是纯溴作为溴化试剂，溴化首先发生在嘧啶环上5位，其原因可能由于氨基的存在，使得反应是通过亲电取代反应机理进行的。另外，可以通过控制纯溴的反应用量得到不同溴代程度的产物。在对2-氨基-5-溴嘧啶进行进一步衍生时，采用了极性溶剂DMSO，并利用超声波加速反应。的N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌30分钟，0℃缓慢滴加碘甲烷，滴加完毕，升温至室温反应。薄层色谱检测反应进度，反应完全后，加入乙酸乙酯，水洗3～4次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得产品即5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶。

参考文献

[1]WO2011/130628A1