如何制备N-BOC-L-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸? ¹

在有机化学中，N-BOC-L-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸是一种重要的有机中间体。它可以通过L-苯丙氨酸为原料进行环合反应得到(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，然后再进行保护基的引入，最终得到N-BOC-L-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸。

制备方法

方法一

首先，在4.0g(24.2mmol)的L-苯丙氨酸中逐滴加入21.6ml甲醛，然后逐滴加入36ml 35％浓盐酸。将混悬液置于油浴中加热至95℃，并搅拌2小时，直到苯丙氨酸完全溶解。反应进行2.5小时后，开始生成无色沉淀，经过7小时反应，TLC(氯仿/甲醇＝5/1)显示L-苯丙氨酸消失。将反应混合物进行抽滤，得到4.2g淡黄色固体。将淡黄色固体加入到86ml乙醇(80％)中，然后在80℃的油浴中加热至无色固体溶解，冷却至室温后，慢慢滴加2N的NaOH溶液，使无色沉淀析出，过滤后得到4.17g(97.5％)的N-BOC-L-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸，为无色固体。ESI-MS(m/e)176[M+H]+。

接下来，制备(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸。首先，在冰浴条件下，将2.5g(62.2mmol)的氢氧化钠溶解在62ml水中，然后加入10g(56.5mmol)的(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，制成混悬液。将溶解在40ml四氢呋喃中的14.8g(67.8mmol)的(Boc)2O加入混悬液中。反应混合物在搅拌下反应24小时，反应过程中不断除去生成的CO2。当溶液变澄清时，使用TLC(甲醇/氯仿：1∶10)检测，确认(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸消失，停止反应。将反应混合物进行减压浓缩除去四氢呋喃，得到油状物，用乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用5％KHSO4和饱和NaCl水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，然后将滤液减压浓缩至干，得到油状物。最后，用乙醚溶解油状物，结晶后过滤，得到14.8g(95％)的(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，为无色固体。ESI-MS(m/e)278[M+H]+。

方法二

制备3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的方法如下：取5g(30.3mmol)的L-Phe、12mL HCHO和45mL 37％的盐酸加入到250mL茄瓶中，置于80℃油浴中反应，并加入冷凝装置。通过TLC板监测反应的进行，当反应9小时后，原料点消失。待反应混合物冷却至室温后，滤去无色固体并晾干，然后用60％的乙醇溶解固体。在油浴中加热至100℃时，溶液变澄清，冷却至室温后，用2N NaOH调节pH值，使固体析出，过滤后得到2.8g(52％)的3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，为无色固体。

接下来，制备3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸。将2.64g(14.9mmol)的3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和4.2g(19.2mmol)的(Boc)2O反应，得到3.2g(78％)的3S-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，为无色固体。ESI-MS(m/e)276[M-H]-。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201210181059.6 四氢异喹啉-3-羧酸修饰的PARGD七肽、其合成、抗血栓活性和应用

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201210176653.6 杂环羧酸修饰的抗肿瘤寡肽，其合成，抗肿瘤作用和应用