瑞德西韦(英语:Remdesivir),又译伦地西韦,商品名韦如意(英语:Veklury),是一种由美国吉利德科学公司开发的实验性广谱抗病毒药物,可用于抑制呼吸道上皮细胞中SARS病毒和MERS病毒的复制,以及针对埃博拉病毒的治疗。它是一种核苷酸类似物前药,能够抑制依赖RNA的RNA合成酶(RdRp)。
根据2020年的研究,瑞德西韦和干扰素IFNB1的联合用药对MERS具有显著疗效。尽管该药物仍在针对埃博拉病毒的临床试验中,但有人猜测它可能是目前对SARS-CoV-2冠状病毒最理想的药物。然而,世卫组织支持的研究结果表明该药物对该病毒的疗效有限。2020年10月22日,FDA批准瑞德西韦成为第一个治疗2019冠状病毒病的药物。
瑞德西韦可以通过多步合成从核糖衍生物中得到。下图展示了吉利德科学公司的Chun等人发明的瑞德西韦合成方法之一。
该方法首先使用丙胺酸酯盐酸盐和二氯氧磷苯酚酯在三乙胺和二氯甲烷中制备中间体a。然后,将三苄基保护的核糖在乙酸酐和二甲基亚砜中氧化成内酯中间体b。接下来,吡咯并[2,1-f]三嗪-4-胺经过溴代和三甲基氯化硅保护后,使用正丁基锂在-78°C下进行锂卤交换反应得到中间体c。
然后,将中间体b缓慢加入含有中间体c的溶液中进行反应。在弱酸性水溶液中淬灭反应后,得到1:1的变旋异构物。接着,在二氯甲烷和-78°C条件下,与过量的三甲基氰硅烷反应10分钟。随后,加入三氟甲磺酸三甲基硅脂反应1小时,并在碳酸氢钠水溶液中淬灭,得到腈基化中间体。
接下来,在二氯甲烷和-20°C条件下,与三氯化硼反应以去除苄基保护基。在碳酸钾和甲醇的混合物中淬灭过量的三氯化硼,得到去除苄基的中间体。然后,通过反相HPLC分离变旋异构物。最后,将光学纯的化合物与中间体a在磷酸三甲酯和甲基咪唑的作用下反应,得到瑞德西韦的非对映异构体混合物。