青霉素的工业化生产最早在1945年实现。
第二次世界大战期间，大量伤员急需青霉素进行救治，这推动了青霉素生产研究的加速。最早采用的是固体表面培养法，将固体培养基与青霉素生产菌菌液混合，放入浅盘中，然后在室内架子上进行发酵。发酵结束后，将产生的青霉素从固体培养基中提取出来，制成干粉。然而，这种培养方法存在许多问题，如占用大量场地、使用大量培养基、难以控制发酵过程和产物质量等。因此，人们不断改进生产青霉素的方法，发展为液体深层培养，即使用液体培养基并在固定容器内通入无菌空气进行培养发酵。
在半个多世纪的时间里，人们通过各种传统的遗传学方法对产生青霉素的菌种进行改造，改进培养基和发酵条件，完善发酵设备和优化发酵生产工艺等，从而不断提高青霉素的生产水平。
近年来，生物技术的发展为青霉素发酵工艺的革新提供了新的思路。科学家通过研究微生物合成青霉素的相关代谢途径，发现了许多控制和调节青霉素合成的“阀门”。他们利用基因工程技术将关键酶的基因克隆到生产菌种中，以加强对青霉菌代谢的调控，使发酵原料尽可能多地被利用，并减少副产物的产生。同时，通过研究影响青霉素发酵的各种外部因素和发酵动力学，科学家建立了有效的发酵动力学模型。发酵过程采用流加发酵和变温发酵技术，并利用计算机对多个参数进行自动检测和关联控制。所有这些进一步提高了青霉素的生产水平。
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