I. 简介该指南修正草案所讨论的是脂质体药品在NDA、ANDA或BLA中，申请人需要向CDER提交的资料类型。讨论将解决以下脂质体相关的主题：（A）化学，生产和控制；（B）人体药代动力学和生物利用度研究，对于ANDA，为生物等效性研究；（C）NDA或ANDA产品的标签问题。本指南取代了2002年发布的原行业指南草案Liposome Drug Products, Chemistry, Manufacturing, and Controls;Human Pharmacokinetics and Bioavailability; and Labeling Documentation。指南中的意见聚焦于脂质体药品的特有技术问题。本指南不提供临床有效性和安全性研究方面的意见；也不提供非临床药理毒理学研究或药物脂质复合物相关的意见。本文提及的某些科学方案可适用于由CDER生物产品办公室负责审评的生物药脂质体产品。除此以外，在欲提交IND的脂质体药物开发过程中应参考本指南意见，对于提交ANDA，应参考某个具体产品生物等效性研究的指南，包括生物等效性和证明与RLD药学等效的必要信息。总之，FDA指南并不产生法律上的强制义务，反之，指南阐述的是我局当前对该议题的考虑，而且只应视作建议进行阅读，除非涉及具体的规章规定的或法定的要求。在我局指南中，使用“should”一词意味着建议或意见，并非要求。
II. 背景
脂质体为脂质微囊，由单个两性（如磷脂）双分子层包裹一个，和/或多个两性双分子层分隔一系列同心不连续的水性隔室构成。在脂质体药品中，药物是包合在脂质体内部的，一般而言，水溶性药物常常包含在水性隔室中，亲脂性药物则包含在脂质体的脂质双分子层中。药物从脂质体制剂中的释放将随聚乙二醇和/或胆固醇或其它潜在脂质体添加剂的加入而发生改变。脂质体制剂不同于（1）乳剂，那是一种含一种或多种
表面活性剂的水包油或油包水分散系统，（2）微乳，那是一种含油或脂，水和表面活性剂的、热力学稳定单相系统，（3）药物脂质混合物。 III. 讨论
A.化学合成、生产和控制（CMC）
1. 性状和组成
申请资料中应体现以下信息：a. 药品组分公认名列表，如下所示：i 原料药ii 脂质iii 脂质体中的非脂质成分iv 非脂质体辅料（如，缓冲液组分）b. 处方中所用脂质的表现形式为与原料药的相对摩尔比和质量百分数c. 处方中原料药用量的表现形式对于液体制剂而言，我们建议将制剂中原料含量的表达为：每毫升药品（也可以为每瓶药品中）中含有的原料药毫克数。对于干粉，则只需列出原料药的总质量。d. 组分的范围和/或成分的属性由于药理学、毒理学性质和脂质体药品的质量可由处方的改变而显著不同，因此，包括脂质的组成，各组分的范围应按以下方式确定：i. 产品开发研究ii. 为何选择此范围，关键性辅料的来源是否影响终产品性能（如质量、安全性和有效性）。这些范围应以数据的形式提交
2. 理化性质
表征脂质体的处方，以下信息往往是很有用的。下面所列举的特性能导致脂质体药品表现的改变，包括药物成分的泄露。根据以下列表，不同脂质体药品所适用的特性可有所不同。
a 脂质体的形态学，如适用，包括脂质层数确定
b 表面特征，如适用。
c 脂质体的结构和完整性，这涉及脂质体药品处方包载预期的药物量和持续包载药物的能力。
d 净电荷，一般以脂质体Zeta电位的形式度量。
e 药品的粘度
f 含药指标例如，药物包封率（定义为包封在脂质体内部的药量与总药量的比值）和脂质体载药率（定义为含药量与脂质量的百分比，也就是药物-脂质的比例）。
g 粒径（即平均粒径和分布情况），如在微粒密度已知的条件下，优先在质量或体积的基础上确定。
h 转相温度
i 在声明/描述的实验条件下，进行脂质体药品的体外释放试验，包括实验条件选择的支持性数据和相关的资料。
j 整个有效期内的脂质体泄漏率
k 盐浓度变化引起的脂质体完整性改变（如，药物释放，载药率和脂质体大小）
l 支持目标脂质体结构的光谱数据（磷核磁共振）
3. 关键质量属性
关键质量属性具体对于脂质体药品来说，可包括以上所述的某些物理化学性质，如囊泡/粒径大小，粒度分布和光学形态。ICH指南Q8(R2) Pharmaceutical Development 中，具有更详细的信息。
4. 生产工艺和控制过程的描述
我们建议附上详细的工艺流程图和各操作点工艺监控参数变化范围及过程控制的描述。这些变化范围应基于药学开发的研究结果。
脂质体药品对生产条件的变化比较敏感，包括生产规模变更（批量大小改变）。建立过程控制以保证脂质体的质量是非常重要的。在产品开发过程中，应建立恰当的过程控制，并考虑利用已有知识和/或风险评估技术来识别潜在影响终产品的质量的工艺参数。
某些可影响脂质体性能的生产工艺参数如剪切力，压力，温度，批量大小相关的保持时间，冻干参数，等等。应提交充分的理由，以支持选在不同生产批量下选在该操作范围的原因。脂质体药品物理和化学的复杂性为灭菌工艺提出了永恒的挑战，举个列子，脂质成分可能与过滤器筛网发生相互作用，堵塞膜孔。因此，特定产品的纯化和灭菌方法应通过相关的验证研究以证明微生物除菌滤膜正常工作时的能力。
5. 脂质成分的控制
脂质成分的质量，包括改良性脂质（如聚乙二醇修饰的脂质，PEG），可能影响脂质体药品的质量和性能。在使用全新的脂质时，该脂质在所提交申报资料中的详细程度应与药物的相同。
除此以外，还应提交以下脂质相关的具体信息：
a. 脂质成分的性状和特征
如果选定脂质为合成或半合成的，如
二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC），应提交结构证明，包括脂肪酸组成和特异构象。应提交具体的脂质组成（如各种脂质和脂肪酸百分比，酰基链的特异构型，以及脂肪酸的饱和度）。
如果是自然来源的脂质混合物（如卵磷脂），应提交各单一脂质和脂肪酸的百分含量范围。
b. 脂质成分的生产
不论是合成、半合成还是自然提取，脂质成分的生产信息都应提交。
对于合成和半合成脂质，我们建议提交以下信息：
i. 如适用，应提供合成工艺和纯化过程的完整描述
ii. 起始物料，原材料、溶剂和试剂的质量标准
iii. 关键步骤和中间体的控制，如适用，应包括侧链酰基构型特异性的生产控制。
对于自然来源的磷脂混合物，和任何自然来源的，用于半合成工艺起始片段物料，应提交以下信息：
i. 生物来源（如鸡蛋）
ii. 动物源材料的来源国
iii. 供应商
iv.提取和纯化过程的描述，如适用。
应描述相关过程，确保避开、去除、和/或动物蛋白、病毒及任何其它感染剂，如适用。
生产中，应应通过恰当的方法，解决避免、和/或去除热源物质和细菌内毒素的问题。
c. 脂质成分的质量标准
用于生产药品的各脂质成分的质量标准应涵盖以下信息：
i. 鉴别测试应能区分目标脂质和类似的脂质
ii. 含量分析应基于稳定性指示的分析方法
iii. 分析过程应经过验证（验证数据应提交）
iv. 应包括杂质检测（见下方）
v. 对于自然来源的脂质混合物（如卵磷脂），应涵盖的其它示例检验如下：
•脂肪酸侧链的不饱和度
•反离子含量和二价阳离子的限度
vi. 对于合成脂质或脂质混合物，应包括以下所示的检验：
•反式脂肪酸
•游离脂肪酸
•过氧化物
•溶血磷脂
•平衡离子含量与二价阳离子的限度
应提交杂质相关的信息，包括合成副产物，如适用。杂质是否必要鉴别和定量，取决以下信息
i. 杂质在脂质体药品中的含量ii. 杂质的已知毒性iii. 结构警示（基因毒杂质）对于合成脂质，如DMPC，半合成脂质，应使用能够区分目标脂质与其杂质（如HPLC）的分析方法检验，并用标准品或标准原料进行比较。有关各脂质成分检验相关的标准品、标准物质的制备、资质和储存条件都应该提交d. 脂质组分的稳定性对于任何一种用于脂质体生产的脂质，都应进行稳定性研究和强降解测试（如高温<如50℃>，低温<如冷冻>，强光，PH值<强酸/强碱>，氧化） ，以确定最佳的储存条件和复检期，明确降解特征，以及建立恰当的稳定性指示的分析方法。
6. 药品质量标准
应提供药品质量标准，以阐述脂质体药品的具体属性。以下是质量标准中应涵盖的脂质体制剂的具体特征或属性实例：
a. 作为药品质量关键属性而确立的脂质体理化参数（如脂质体的平均粒径和粒度分布，渗透压和物理稳定性）。
b. 脂质体包载的和游离的药物量、
c. 标签所示的总药物含量
d. 与脂质或原料药相关的降解产物
e. 脂质含量（证明与预期处方的一致性）
f. 残留溶剂，如果脂质体生产过程中使用了有机溶剂，残留溶剂的可接受标准应基于脂质体药品的性能和安全性综合考虑之上。
g. 体外释放度的测试
应为体外释放试验建立有效的分析方法，优选合理的生理性介质（如模拟生理介质或人血浆）与合理的搅拌速度。如果脂质体药品在生理条件下极为稳定，体外质量控制释放试验可在非生理条件下进行，以增加药物从脂质体中的释放速度。应提交所有体外质量控制释放试验和体内药动学特征间的关联或相关资料，以证明使用这种通过分析方法的开发研究建立的体外质量控制释放试验的合理性。在某些情况下，使用细胞培养或动物模型是最理想的。
h. 对于注射用脂质体药品，无菌度和存在的热原或细菌内毒素
7. 稳定性
稳定性研究应解决脂质体药品的微生物稳定性、物理和化学稳定性，和脂质体的完整性问题。
脂质体药品的物理稳定性可受多个因素影响（如，脂质体的完整性，脂质囊泡的粒度分布，脂肪酸的不饱和度）。某些脂质体容易聚合（即较小的脂质体不可逆地聚集成较大的脂质体），聚集（即两个或两个以上的脂质体可逆地非聚合性结团或淤积），和包载药物在存储中泄露。聚集、聚合和泄露都可能受脂质成分或包载药物的影响。稳定性试验应纳入脂质体的粒度分布和完整性测试。
应当同时研究脂质体中脂质成分的稳定性和所包载药物的稳定性。含
不饱和脂肪酸的脂质易氧化降解，不但如此，不论饱和还是不饱和脂质都易于水解形成溶血磷脂和游离脂肪酸。最恰当的方做是进行不载药脂质体的强制降解试验以评估潜在的降解或其它脂质体特有的反应过程。
在设计强制降解和加速试验的时候，应注意在接近转相温度或在转相温度之上时，脂质体药品的状态会发生变化。如果脂质体药品使用已批准装置将空白脂质体和药物分开封装的形式上市，稳定性方案应纳入空白脂质体和药物在各自商业化容器包装系统中的稳定性试验。如果脂质体药品说明书要求使用协同包装、其它特殊的稀释剂进行水化后使用，或要求与其它已批准药品混合后使用（如，大体积的注射液），支持使用过程中所涉及的存储和使用相关的稳定性数据，应在申报资料中提交。此处应包括物理、化学和微生物研究以支持稳定使用的期限。通过使用中的稳定性研究确立具体的使用或存储期限，在此期限后，应将混合后的和/或未使用的脂质体药品丢弃。对于已水化/混合药品的合理使用周期应在标签中称述说明。
8. 批准后生产变更
脂质体药品是复杂又敏感的制剂，脂质体药品CMC的改变与常规制剂相比具有更高的不可预测性。因此，处方、包装系统，生产地点或生产工艺（包括设备替换和批量改变）的改变常常要求提交补充申请。在影响药物性能方面发生改变时，进行体内研究或许是明智的。如果申请人对资料建立或合理的批准后变更报告机制方面有疑问，可联系合适的审评小组。
B.人体药代动力学：生物利用度和生物等效性
对于提交脂质体药品的ANDA，请参考所有具体脂质体品种的仿制药品人体药代动力学和其它生物等效性研究的FDA指南，这些指南文件还讨论其它的特征研究和证明与RLD药学等效的必要资料（如药品的组成，主成分包载率）。
因为药物从脂质体中释放到组织药物摄取相互间的复杂性，简单地度量血浆中总药物浓度可能不能有效地反应靶器官（即作用部位）的生物利用度。因此，在提交NDA时，申请人应咨询CDER的审评小组，以获得有关脂质体药品生物利用度测定方面的建议。
1. 临床药理学研究
a. 脂质体的药代动力学和质量守恒研究
药代动力学的研究资料对于建立剂量方案和开发剂量-浓度-效应间的关系是非常有用的。试验的设计应基于目标患者人群中使用预期剂量方案，如适用，我们建议试验群体药代动力学的方法。药代动力学的量度或参数应包括药时曲线下的面积（AUC），最大血药浓度，达峰时间，消除半衰期，表观分布容积，总清除率，肾清除率，以及游离药物或结合药物的蓄积，如适用。对于质量守恒研究，应采集和分析血样（即血浆或血清，根据需要），尿样，粪便样品中同位素的部分。申请人应检测消除途径，如适用，母体药物和任何代谢产物都应研究。应确定与疗效和毒性相关的主要代谢产物，我们同样推荐考虑以下体内研究：i. 多剂量研究以评估脂质体药品给药后的药代动力学性质 ii. 超过脂质体药品预期治疗剂量范围的剂量比例研究iii. 暴露-响应研究，如适用取决于药品的预期患者人群和拟定治疗适应症，申请人应考虑开展药物相互作用和/或特殊用药人群的研究如果申请人具有设计和开展这些研究方面的疑问，可咨询CDER审评小组获取建议
b. 与非脂质体药品间的临床药理学对比研究
脂质体制剂的处置和消除路径（包括代谢和排泄）以及几个重要的药代动力学尺度（Cmax，AUC）和参数（如清除率，表观分布容积，生物半衰期）很可能与同样给药途径的非脂质体制剂不同，因此，相较同种药物的非脂质体制剂，脂质体制剂可能表现出缓释的特征。如果有已批准的非脂质体制剂，我们建议拿预期的脂质体与相应的非脂质体制剂比较，以阐述二者在吸收、分布、代谢和排泄上的差异。使用同位素标记(如, 14C, 3H)的方法，开展脂质体制剂和非脂质体制剂的质量平衡研究，对于比较药物的分布去向是非常有用的。在以下条目适用时，申请人应开展研究以明确和评估脂质体和非脂质体药品的吸收、分布、代谢和排泄差异。i. 两种制剂含有相同药物ii. 两种产品具有相同给药途径 iii. 具有已批准的、可用于比较的非脂质体产品在单剂量药代动力学研究中，你应使用交叉或平行的实验设计，进行脂质体和非脂质体药品的比较，设计试验时，综合考虑研究药物，治疗疾病，特殊人群用药或其它相关因素，选择适当数量的的试验对象。根据被研药物情况，使用不同剂量的脂质体产品和非脂质体产品是非常恰当的。
2. 生物药剂学研究
a.药物释放特征
申请人应证明脂质体的释放特征与说明书要求的一致，并描述同种药物的脂质体制剂与非脂质体制剂间的释放差异。
b. 体内体外相关性(IVIVC)
尽管现有的实例很少，但我们鼓励申请人建立脂质体药品的体内体外相关性。尽管无法建立全面的体内体外相关性，某些体内体外的联系是可以建立的。
c.生物分析方法
在分析包载和游离（从脂质体中释放的）药物的药代动力学和生物利用度之时，所用的生物分析方法应经过验证。
d.脂质-蛋白相互作用
根据处方中所用脂质的类型，其与血浆白蛋白和脂蛋白间的相互作用可能会影响脂质体药品药物释放和药理学性能。这些相互作用可能引起剂量突释而产生安全性问题。如脂质体新药品符合以下条件，提交现有的脂质-蛋白相互作用的研究资料即可。i. 脂质体处方的组成成分与以前研究过的脂质体药品相同ii. 两种脂质体产品的理化性质相似
C. 标签
有关脂质体药品说明书中应涵盖内容的具体意见如下所示。更多有关现行标签要求方面的指南可参考CDER的指南网站。尤其是针对容器和罐标签的如何设计，以降低医疗事故，指南就安全性考虑提供以下通常的建议。
1. 联邦食品、药品、化妆品法批准的药物非专利名
药品的非专利名是联邦食品、药品和化妆品法批准的药物公认名，在大多数情况下，它将是该药品USP专论的标题。如果USP中没有脂质体药品的专论，应参考21CFR299.4，USP通则<1211>的“命名原则”，以及USP命名指南。脂质体产品的非专利名应使用专业术语来表达产品是脂质体或PEG修饰的脂质体。例如 【药物脂质体Type X【剂型】 【药物】PEG修饰脂质体Type X【剂型】对于具体的某一药物或某一剂型来说，首次批准的脂质体药品将是“类型A”，但是“类型”不应在标签中指定（如“类型“A”不应出现在标签中）。而其后的相同药物、相同剂型的脂质体产品，就要列出“类型”，使用B, C, D… Z有序地取代“X”。
2. 性状
应提供一项警示说明，强调脂质体药品的外观可能与非脂质体药品或同一活性成分的其它脂质体药品不同，申请人应详细描述这些差异，注意，这些情况将不适用于已被FDA证明等效的药品申请。
3. 剂量与给药
应提供声明：推荐不要使用非脂质体药品替代本品，或使用其它相同活性成分的脂质体药品替代本品，除非FDA证明这些产品等效。对于需要水化的脂质体，应提供水化的说明和有关最佳使用期限的声明。该信息应同时阐述在给药时使用药物水溶液进行水化的空白脂质体和在生产时就将药物包载在脂质体内部的产品的情况，对于说明书要求混合其它已批准药品（如大体积输液）使用的脂质体，也应提供混合指示和已混合药品最佳使用期限的声明。如有必要，其它问题也应阐明，包括已水化药物的储存条件，脂质体药品在不同水化条件下（如摇晃程度）的耐用性，和使用在线过滤恰当性。
IV. 参考文献（略）
注：本文不得转载
原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... PPYK2TIE1z1AF3FO#rd
