本文主要讲述了解四甲基胍在各种应用中的多功能性和重要性。旨在让读者了解其合成、用途和重要特性，包括其 pKa 值。
简介：
四甲基胍(TMG)作为一种非常重要的胍，已经成功地实现了商品化。目前，在工业生产中，四甲基胍的制备主要通过以下过程来实现:首先让二甲胺水溶液、氰化钠和氯气反应生成二甲氨基氰，然后与二甲胺盐酸盐反应生成四甲基胍盐酸盐，最后用强碱水溶液中和，经提纯后得四甲基胍。它是头孢类等新型抗生素合成过程中的助溶剂，也是聚氨酯合成过程中大量使用的催化剂而且还能够用于尼龙、羊毛及其他蛋白质的均染。与此同时，四甲基胍作为一种有机强碱，在有机合成化学中也具有重要的用途。
1. 四甲基胍合成
包括以下步骤：步骤一：在2000L反应罐中各抽入无水乙醇1000公斤，开启搅拌，在10-30℃范围内通入氨气350公斤，制得氨乙醇溶液以作备用。本发明通过采用乙二酰氯与四甲基脲反应生成复合盐，再与氨在乙醇中反应，蒸馏后分层，去除水和甲苯油层，并经过两次萃取，得到的甲苯层合并减压脱甲苯，最后冷却得到四甲基胍粗品进行减压分馏，得到四甲基胍成品，在合成过程中没有生成对环境及操作人员带来危害的产物，制备工艺简单，合成快速，制备的四甲基胍成品质量、含量以及得率都较高。具体实验操作如下：
步骤一：在2000L反应罐中各抽入无水乙醇1000公斤，开启搅拌，在10-30℃范围内通入氨气350公斤，至制得的氨乙醇溶液浓度为22-25％停止，以作备用；
步骤二：在1500L反应罐中加入甲苯800公斤以及四甲基脲116公斤，在计量罐中抽入乙二酰氯140公斤，然后将乙二酰氯经计量罐慢慢滴加至反应罐中，约5小时滴加完毕，滴加过程中控制温度在5-20℃之间；
步骤三：步骤二中乙二酰氯滴加完毕后，继续5-20℃保温2小时，然后升温至60℃，保温4小时，然后减压；
步骤四：蒸馏，将步骤三中减压后得到的混合液体蒸馏，反应罐内部温度在95-98℃时，停止蒸馏，冷却降温至0℃；
步骤五：用计量泵打入步骤一中制得的600公斤氨乙醇溶液，加完后，控制温度20-30℃，反应15小时，然后常压回收酒精至顶温71-85℃，内温至90℃时，停止蒸馏；
步骤六：加入100公斤水和200公斤甲苯进行搅拌1小时，然后停止搅拌，静置30分钟后，分出下层水；
步骤七：水层再加甲苯200公斤搅拌25分钟，然后停止搅拌静置25分钟，分去水，甲苯油层装桶；
步骤八：水层再用甲苯200公斤重复萃取一次，水层分出，二次萃取取出的甲苯层合并减压脱甲苯，内温95℃回收得甲苯至净，然后冷却放下残余物四甲基胍粗品进行减压分馏，得到四甲基胍成品。
2. 四甲基胍有什么用？
（1）四甲基胍广泛用于医药和化工原料的合成。用于从烷基卤化物制备烷基腈和从3'-硝基胸苷制备3'-烷基胸苷的碱。
（2）四甲基胍促进伯醇和仲醇的五价铋氧化成醛和酮。四甲基胍主要用作烷基化的强非亲核碱，通常用作更昂贵的DBU和DBN的替代品。
（3）四甲基胍也被用作生产聚氨酯的碱性催化剂，作为合成聚硫橡胶的促进剂。
（4）四甲基胍也被用作光化学(耦合器)和制药(类固醇)工业的强碱。
（5）四甲基胍是由烷基卤化物制备烷基腈和由3'-硝基胸腺嘧啶制备3'-烷基胸腺嘧啶所必需的。
（6）四甲基胍是醇苯甲酰化反应中一种高效、选择性的催化剂。
（7）四甲基胍取代了昂贵的1,8-二氮杂环[5.4.0]十--7-烯(DBU)和1.5-二氮杂环[4.3.0]非-5-烯(DBN)有机合成。
（8）在有机合成中，四甲基胍被用作一种强的、不亲核的烷基化碱。
3. 有机合成中的四甲基胍
（1）羟醛反应
磷酸酯是有机合成中被广泛使用的中间体，同时也是一种重要的酶抑制剂。这吸引了人们的极大兴趣去研究它的合成方法。1998年，Simoni等发现四甲基胍可以很好地催化二烷基亚磷酸与醛、酮和席夫碱等发生羟醛型加成反应，生成相应的磷酸酯，反应示意图如图所示。这个反应在 0℃或室温下就能反应，并且视反应底物结构的不同可以得到55%-86%的产率。
（2）Henry 反应
Henry 反应是指硝基烷烃与醛或酮在碱的催化下反应生成 β-硝基醇的过程是增长分子中碳链的一种重要合成方法，反应示意图如图所示。β-硝基醇是合成其他有机物质的重要的中间体，因此，Henry反应得到了大量的研究。1997 年，Simoni 等研究表明四甲基胍能够显著地催化硝基甲烷或硝基乙烷与醛或环酮间发生 Henry 反应。在室温或 0℃下就能得到 56%-98%的产率，而四甲基胍的用量只需要2滴即可。随后，这种方法被用来从事糖的衍生物与醛或硝基甲烷的反应，也取得了很好的反应结果。
（3）Baylis-Hillman 反应
Baylis-Hillman 反应是指醛或酮在催化剂的作用下与活化烯烃(如丙烯酸酯)反应生成烯烃 α-位加成产物的反应。该反应的化剂一般为含氮的有机碱。而且这个反应已经被广泛地用来设计与合成功能性乙烯基单体。2001年，Leadbeater等首次将四甲基胍用于催化醛与丙烯酸甲酯的反应，结果发现，四甲基胍对一系列的醛包括脂肪醛和芳香醛都能显示出催化活性,但是反应产率最高只能达到 73%，下图是它的反应机理示意图。随后，他们发现在四甲基胍的催化体系中加入共催化剂酚，能够显著地提高反应速率，但是该催化体系只适用于芳香醛，而对脂肪醛则完全不起作用。
4. 四甲基胍的性质
四甲基胍具有简单的结构(见下图)，是一种无色液体，在一个大气压下的沸点约为 160-162℃，在25℃下的密度比水少，约为0.918gmol，具有优异的溶解性，几乎能与包括水在内的所有常用溶剂混溶。这使得通过水洗从有机溶剂中的反应混合物中容易分离，简化了净化过程。那四甲基胍的 pKa 是多少？四甲基胍的 pKa为13.0±1.0（共轭酸在水中的pKa）
5. 安全注意事项
四甲基胍(TMG)作为一种强碱具有强大的冲击力，但这也意味着它需要小心处理和储存。以下是需要记住的安全预防措施:
5.1 处理:
（1）个人防护装备(PPE):与TMG一起工作时，请务必佩戴适当的PPE。这包括手套，安全眼镜，实验室外套，如果有吸入灰尘或蒸汽的风险，还要戴上呼吸器。
（2）通风:确保工作空间通风，避免吸入TMG。通风柜是理想的。
（3）避免接触:尽量减少与皮肤和眼睛接触。TMG会引起刺激和烧伤。
（4）点火源: TMG本身不是高度易燃的，但它能与某些氧化剂发生剧烈反应。远离热源、火花和明火。
（5）静电放电: TMG可积累静电。使用接地带等措施防止产生火花。
（6）良好卫生:处理TMG后用肥皂和水彻底洗手。不要在有TMG存在的地方吃、喝或吸烟。
5.2 存储:
（1）原装容器:将TMG保存在原装的密封容器中。
（2）阴凉、干燥处:保存于阴凉、干燥、通风良好的地方。
（3）远离不相容物质:储存TMG远离不相容物质，如强酸和氧化剂。
（4）二次密封:考虑使用二次密封托盘来捕获任何泄漏或泄漏。
（5）标签:确保容器正确贴上化学品名称和危害信息。
6. 结论
四甲基胍是一种重要的有机化合物，具有广泛的应用领域和重要的化学性质。通过本文的讲述，我们对四甲基胍的结构、性质和用途有了更深入的了解。它在有机合成、医药等领域都有着重要的应用价值，为这些领域的发展做出了重要贡献。未来，我们可以进一步探索四甲基胍在其他领域的潜在用途，并加强对其性质和反应特性的研究，以推动其在更多领域的应用和创新。
参考：
[1]李欠标. 四甲基胍促高效酯化反应在聚合物合成中的应用[D]. 中国科学技术大学, 2015.
[2]周戟. 一种四甲基胍的新合成方法. 2021-09-21.
[3]https://www.atamanchemicals.com
[4]https://en.wikipedia.org/wiki/1,1,3,3-Tetramethylguanidine
[5]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/66460
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