本文旨在介绍一种合成4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐的方法，该方法具有高效、可控性和环保性，有望在有机合成领域发挥重要作用。
背景：2-三氟乙酰基-4-氯-苯胺盐酸盐是抗艾滋病毒 特效药物依法韦伦的医药中间体，抗艾滋药物的巨大需求导致其价格居高不下，因此2-三氟乙酰基-4-氯-苯胺盐酸盐具有良好的市场前景。
合成：
以对氯苯胺为起始原料，与特戊酰氯发生氨基保护反应得 N-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺；N-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺在传统 Lewis 酸无水 AlCl 3 或氯铝酸离子液体催化作用下与三氟乙酸酐发生傅-克酰基化反应，经酸解得到 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐。具体步骤如下：
1. N-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺的合成
（1）氢氧化钠作为缚酸剂的合成
将有机溶剂 MTBE 以及 NaOH 组成的碱性混合溶液加入到已有15.0g 对氯苯胺的干燥的三口烧瓶中；在磁力搅拌工作的情况下将至 10℃，逐渐缓慢滴加 15g 特戊酰氯，并在 30min 内滴加完成；滴加结束后保温在 10~15℃下 1h 及搅拌，随后停止保温措施，使反应体系伴随搅拌自然升至 25℃反应 2h。整个反应过程由 TLC 跟踪监测，记录实验现象。反应结束后将反应体系温度降至 0℃左右，白色针状晶体析出，固液抽滤分离，滤饼用水(80 mL×2)洗涤。湿料进 50～60℃真空干燥箱中干燥 5h，得到白色固体(24.42g，纯度 99.9%，产率 98.11%)。
（2）三乙胺为缚酸剂的合成
用固体加料漏斗将 6.3785g 对氯苯胺投入到干燥的三口烧瓶中，再加入一定量二氯甲烷和含有 8.095g 的三乙胺混合溶液，搅拌下冷却到 10℃以下，开始滴加 7.54 mL 特戊酰氯，滴加结束后，在 10～15℃保温反应 2 小时，整个反应过程由 TLC 监测。跟踪到反应终点后将反应体系温度降至 0℃左右，固液抽滤分离，滤饼用水洗涤。湿料进 55℃真空干燥箱中干燥至水分小于 0.3%，得到白色固体(3)(10.18g，产率 96.20%)。
2. 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐的合成
（1）无水三氯化铝催化合成
把 16.6723g 无水三氯化铝和一定量二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌混合，降温至-20℃，缓慢滴加 12.0773g 三氟乙酸酐，将 10.583g 化合物(3)N-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺隔 30min 三等份加入到反应烧瓶中，搅拌反应三个小时，自然升至室温，保温搅拌至反应完全。TLC 跟踪反应进程。
将 20g 水和 3mol/L 盐酸(8 mL)放入另一烧瓶中，开启搅拌以及冷却槽，控制内温度为-10～0℃；将温度控制在-10℃以下，然后将反应液转移至上述水解瓶中，转移过程中控制温度在 15℃以下，约 30 分钟后酰化液转移完毕，继续搅拌 30 分钟，检测 pH 值，控制 pH 值在 2.5～3.5 之间（如果 pH 值＞3.5，补加盐酸至瓶内，将 pH 值调 2.5～3.5 之间）。静止 30 分钟后取样分析，静止 2 小时后进行分层，水层分到萃取瓶中；有机层加入 50 g 去离子水水，搅拌洗涤 30 分钟，停止搅拌，静止 2 小时后进行分层，水层分到萃取瓶，有机层转入蒸馏瓶中。将有机相进行浓缩至有少量晶膜产生，降温 0℃左右继续搅拌 2h，观察有大量白色针状晶体析出，停止反应后进行离心处理，随后进行抽滤操作，滤饼使用乙酸乙酯漂洗，在最后经过真空干燥箱干燥后得化合物(4)(11.41g，纯度 98.5%，产率 82%)。mp 159～161℃。
（2）用氯铝酸离子液体催化的反应
在 100mL 三口烧瓶中依次加入 N-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺、[BMIM]Cl-2AlCl 3 以及三氟乙酸酐，圆底烧瓶配备有回流冷凝器和磁力搅拌器以及上接连接有氮气球的三通，反复几次将烧瓶中的空气除去，将氮气引入反应器中，使反应在氮气环境以及给定的温度和时间下反应。
TLC 跟踪监测，记录实验现象。反应结束后，将混合物在冰水浴中冷却，然后向其中加入 20 mL 稀盐酸。通过酸化沉积，0~5℃下静置过夜，进行抽滤，并用稀盐酸和去离子水洗涤滤饼，在 50℃下减压干燥 6h 后得到白色固体。
参考文献：
[1] 朱勇军,张银超,严凯. 2-三氟乙酰基-4-氯-苯胺盐酸盐生产废水的预处理研究[J]. 广东化工,2016,43(12):1-2,4. DOI:10.3969/j.issn.1007-1865.2016.12.001.
[2] 张方方. 依非韦伦中间体4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺的合成工艺研究[D]. 湖北:武汉工程大学,2020.
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