本文旨在探讨利用(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-尿苷合成索非布韦的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-尿苷是合成索非布韦的关键中间体。
索非布韦(Sofosbuvir)是一种新型丙型肝炎病毒(HCV) 抑制剂，作用靶点为HCV NS5B聚合酶，通过干扰病毒遗传物 质RNA的合成从而终止HCV的复制。该药由美国吉利德公司研发，并且于2013年12月6日上市，商品名为Sovaldi。索非布韦用于治疗慢性丙型肝炎(CHC)，是目前唯一的以NS5B 聚合酶为靶点的上市药物，与其作用机制相同的其他药物因毒性问题在临床试验的过程中已终止或延迟。
合成索非布韦：
1. 方法一：
将5 g(11.0 mmol)中间体(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷溶于75 mL无水THF中，氮气保护，于－5℃条件下搅拌30 min 后得白色浑浊液。再缓慢加入1 mol·L－1 的叔丁基氯化镁的无水THF溶液40 mL，搅拌30 min。升温至20℃后搅拌30 min。冷却至5℃，缓慢加入溶于无水THF的化合物N-［(S)-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)苯氧基磷 酰基］-L-丙氨酸异丙酯(10.45 g，50 mL) 中，保持温度不变搅拌20 h后冷却至－5℃，用 2 mol盐酸淬灭。加入100 mL甲苯，升温至20℃ 搅拌30 min后分液，有机层用1 mol盐酸、水、质 量分数5%碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤;水层再用20 mL甲苯萃取2次，合并有机层用质量分数5%碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤浓缩得到的固体溶于20 mL二氯甲烷后搅拌18 h，滴入异 丙醚20 mL搅拌4 h，静置过夜析出白色固体，抽滤。滤饼转移后加入80 mL二氯甲烷，加热回流，旋蒸至剩余20 mL液体，于室温静置20 h析出白色固体，抽滤得终产物6.8 g，收率为66.84%， HPLC检测质量分数达99.6%，总杂质质量分数小于0.5%。mp：100.7～101.3℃。
2. 方法二：
（1）在氮气保护下，称取(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-尿苷50 g溶于800 mL四氢呋喃中，降温至-20℃，滴加格式试剂甲基氯化镁170 g，保持温度不高于0℃，滴毕在常温下搅拌2 h。然后加入N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L- 丙氨酸异丙酯 210 g，在-20℃的条件下搅拌反应40 h，HPLC监控反应。
（2）待反应完成后，降温至-30℃，滴加稀盐酸淬灭反应，调节 pH至3-4，搅拌10 min，静置分液，下层水相用50 mL四氢呋喃反萃后合并有机相，45℃下减压浓缩，加入500 g二氯甲烷完全溶解。称取无水碳酸钠10 g溶于600 mL水中，分成3批碱洗上步有机相，再用200 mL水洗1次，合并水相，100 mL二氯甲烷反萃水相后合并有机相，40℃减压蒸至有固体出现，降温至-5℃结晶2 h，抽滤后35℃真空烘干12 h。得索非布韦粗品，纯度大于99 %，含量大于98.5 %。
参考文献：
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[3]王治国,王磊,王志刚. 索非布韦中间体的合成 [J]. 化学试剂, 2016, 38 (03): 287-290. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2016.03.024
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