本文旨在探讨合成5-（2-氯乙基）6-氯-1，3-二氢-吲哚酮的方法，针对目前合成过程中存在的复杂操作和高成本等问题，提出了一种简单、有效的合成途径。
背景：齐拉西酮为苯并异噻唑取代的哌嗪类非典型抗精神病药物，由美国辉瑞制药公司研制开发，2002年美国FDA批准上市。本品对多巴胺D2、5-HT2C、5-HTiA、5-HT1D和α1肾上腺素受体的亲和性都很强，对组胺H1受体的亲和性为中等程度。本品与传统抗精神病药物相比，能有效治疗精神分裂症阴性、阳性症状，同时几乎不引起EPS和认知障碍，使用过程中未见病人体重增加。而且本品是第一个以速效肌肉注射剂型上市的非典型抗精神病药物。
齐拉西酮中间体5-（2-氯乙基）6-氯-1，3-二氢-吲哚酮，为吲哚类似物，而在数量极其庞大的天然产物、合成药物中，吲哚及其类似物以其分子多样性和广泛的生物活性成为人们关注的杂环化合物之一。
合成：
以6-氯-1，3-二氢-吲哚酮和氯乙酰氯为原料经Friedel-crafts酰化制备5-（2-氯乙酰基）-6-氯-1，3-二氢-吲哚酮（3），3经硼氢化钠和三氟乙酸还原制得5-（2-氯乙基）-6-氯-1，3-二氢-吲哚酮（4），具体步骤如下：
（1）5-（2-氯乙酰基）-6-氯-1，3-二氢-吲哚酮（3）的制备
向100 mL三口烧瓶中加入10 mL二氯甲烷和 6.40 g（0.048 mol）无水三氯化铝，20℃下加入 1.28 mL（0.017 mol）氯乙酰氯，搅拌45 min后加入2.00 g（0.012 mol）6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮， 20℃下反应24 h。反应毕，加入20 mL冰水，蒸出二氯甲烷，后降温至15℃反应1 h，反应毕，抽滤，水洗至中性，干燥，得2.58 g 3。m.p.220～ 222℃，收率88.4％。
（2）5-（2-氯乙基）6-氯-1，3-二氢-吲哚酮（4）的制备
向250 mL三口烧瓶中加入120 mL三氟乙酸（TFA），搅拌下分批加入5.44 g（0.04 mol）硼氢化钠，然后慢慢加入8 g（0.032 mol）3，15℃下反应 12 h。反应毕，加入水后有白色固体析出，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥，得5.84 g 4，m.p.210～ 212℃。
合成3较佳的工艺条件为：n（6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮）∶n（氯乙酰氯）∶n（无水三氯化铝）=1∶1.3∶ 4，以二氯甲烷为溶剂，20℃下反应24 h，收率为 88.4％。合成4较佳的工艺条件为：n（3）∶n（三氟乙酸）∶n（硼氢化钠）=1∶49.28∶1.24，15℃反应12 h，收率为79.3%。
参考文献：
[1] 王海. 抗精神病药齐拉西酮的合成研究[D]. 河北:河北医科大学,2006. DOI:10.7666/d.y913855.
[2] 王怡,张珩,杨艺虹,等. 齐拉西酮的合成[J]. 精细化工中间体,2010,40(5):37-39,42.
[3] 宋灵杰. 1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物的合成研究[D]. 河北:河北医科大学,2008. DOI:10.7666/d.y1354603.
1
