如何合成合成2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑？ ¹

本文将探讨合成2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的方法，通过对合成路径详细介绍，旨在为该化合物的制备提供全面的指导和参考。

背景：质子泵抑制剂 (proton pump inhibitor, PPI)是一类新型的抑制胃酸分泌的药物, 主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流症和卓-艾综合症等与胃酸分泌失调有关的疾病. 具有抑酸作用强、选择性高、疗效好等优点,已成为治疗胃酸有关疾病的首选药物. 现已上市的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑及雷贝拉唑、 埃索美拉唑、莱米诺拉唑及吡帕拉唑。

雷贝拉唑钠，化学名称2-｛［4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基］甲基亚硫酰基｝-1Ｈ-苯并咪唑钠，作为继第一代PPI奥美拉唑、兰索拉唑和泮妥拉唑之后的第二代PPI，具有更好的生物活性。雷贝拉唑有一个硫原子的手性中心，因此有两个对映体，目前在临床上它以消旋体给药。

2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑为合成雷贝拉唑钠的重要中间体。

合成：

（1）4-硝基-2,3-二甲基-N-氧化吡啶(Ⅱ)的合成

在装有回流装置的250 mL四口瓶中,加入11.4 mL浓硫酸,搅拌下分批加入5 g(40.6 mmol)的2,3-二甲基-N-氧化吡啶,控制温度不超过45 ℃,加料完毕后,滴加6.0 mL发烟硝酸, 滴加完毕后,升温至85 ℃,继续搅拌4 h,反应结束,将反应液倒入碎冰中,用氢氧化钠中和,三氯甲烷萃取,减压蒸出溶剂,得5.5 g黄色固体Ⅱ,收率80%。

（2）4-氯-2,3-二甲基-N-氧化吡啶(Ⅲ)的合成

在装有回流装置的250 mL四口瓶中,加入70 g HCl-乙醇[m(HCl)∶m(乙醇)=1∶4],搅拌下分批加入5.0 g(29.6 mmol) Ⅱ,投料完毕再加入10 mL乙醇溶液, 然后升温至70 ℃,持续搅拌7 h。反应结束后,加入100 mL三氯甲烷,再用碳酸钾饱和水溶液中和至弱碱性,分离出油相。用三氯甲烷萃取水相至透明,油相合并, ,减压蒸出溶剂,得黄色固体。用丙酮重结晶后,得3.2 g淡黄色Ⅲ,收率69%。

（3）4-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二甲基-N-氧化吡啶(Ⅳ)的合成

在装有电动搅拌器、温度计的250 mL四口烧瓶中,加入2.0 g(22 mmol) 1,3-丙二醇单甲醚和二甲基亚砜50 mL,慢慢加入NaH 0.48 g(20 mmol), 然后在60 ℃搅拌反应1 h;冷却至室温,分批加入Ⅲ 3.0 g(19 mmol),在40 ℃搅拌反应1 h;减压蒸除溶剂,得4.0 g棕色油状液体Ⅳ,收率100%。

（4）2-乙酰基氧甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶(Ⅴ)的合成

往4.0 g(19 mmol)Ⅳ中加入30 mL乙酸酐,在90 ℃搅拌反应1 h,减压蒸除乙酸酐,残液中加入饱和Na2CO3水溶液,用氯仿萃取,浓缩后得3.2 g棕色油状液体Ⅴ,收率67%。

（5）2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶(Ⅶ)的合成

在2.6 g(12.3 mmol)Ⅵ中,加入二氯甲烷100 mL,冷却至0 ℃,加入3.0 g氯化亚砜,室温搅拌2 h,反应结束后减压蒸除二氯甲烷和未反应的氯化亚砜, 残液用饱和Na2CO3水溶液中和,用氯仿萃取,浓缩得2.8 g棕色油状液体Ⅶ,收率99%。

（6）2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑(Ⅷ)的合成

在2.8 g(12.2 mmol)Ⅶ中,加入60 mL乙醇、2.0 g(13.3 mmol)2-巯基苯并咪唑、10 mL c(NaOH)=2 mol/L的水溶液,50 ℃搅拌3 h,蒸除溶剂, 残液用氯仿萃取,再蒸除溶剂,残余物经柱层析分离(流动相:乙酸乙酯),得白色固体Ⅷ1.5 g,收率36%。熔点:122～124 ℃。

参考文献：

[1]徐宝财,刘家胜,周雅文等. (R)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑的合成 [J]. 有机化学, 2008, 28 (12): 2155-2158.

[2]徐宝财,刘家胜,周雅文等. (S)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑的合成 [J]. 精细化工, 2008, (10): 989-992.

[3]冯晓亮,吾国强,潘向军. 2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲硫基}1H-苯并咪唑的合成 [J]. 化学试剂, 2006, (07): 430-432. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2006.07.016