卡非佐米是一种重要的蛋白酶体抑制剂，其合成方法对于药物研究和开发具有重要意义
简介：卡非佐米(carfilzomib)，化学名称为(S)-2- ((S)-2-(2-(2H-1，4-口恶嗪-4(3H)-基)乙酰氨基)- 4-苯基丁酰胺)-4-甲基-N-((S)-1-((S)-4-甲基- ((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨 基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)戊酰胺，CAS登记号:868540-17-4。
Carfilzomib是由美国安进公司开发的一种选择性的蛋白酶体抑制剂，其注射用冻干粉针剂(商品名Kyprolis)于2012年7月20 日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于此前至少经过两个优先疗法的包括硼替佐米和免疫调节剂治疗的多发性骨髓瘤的治疗。卡非佐米是继硼替佐米后获得批准的第二个蛋白酶体抑制剂。与硼替佐米相比，第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米毒副作用更小，特别是不会引起硼替佐米所导致的外周神经病变。
合成
（1）合成中间体MA
L-苯丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(1)与Boc-L- 亮氨酸(2)在DMF中以EDC和HOBt缩合，再脱 Boc保护可得L-亮氨酰-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐 (4)。纯TFA或TFA/DCM溶液中脱Boc得到的产物4均为油状物，而HCl的乙酸乙酯溶液脱保护能够得到高纯度的白色固体。中间体4再依次与Boc-L-高苯丙氨酸(5)缩合、脱Boc得L-高苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐(7)。中间体7与氯乙酰氯反应后，与吗啉发生亲核取代反应，最后在常压下催化氢化可顺利得到纯度较高的中间体MA。
（2）合成中间体MB
以Boc-L-亮氨酸为起始原料，与N，O-二甲基羟胺盐酸盐制得Weinreb酰胺，再经格氏反应得到S-2，6-二甲基-4-叔丁氧甲酰胺基-1-庚烯-3-酮(11)。再直接将化合物11环氧化得到中间体S-2-叔丁氧酰氨基-4-甲基-1-环氧丙基-1-戊酮(12)的一对非对映异构体，柱层析分离后得到 S-构型产物(12b)，最终以TFA脱Boc保护得中间体MB。
（3）卡非佐米的合成
由S-2-氨基-4-甲基-1-(2S-环氧丙 基)-1-戊酮的三氟乙酸盐(MB)与一个三肽链中间体2-吗啉乙酰-L-高苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸(MA)脱水缩合制得。
参考文献：
[1]尹浩,张颖杰,徐文方. 卡非佐米合成路线图解 [J]. 中国药物化学杂志, 2017, 27 (05): 415-418. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2017.05.013.
[2]何海兵,施磊,孙建勇等. 卡非佐米的合成 [J]. 化学试剂, 2016, 38 (12): 1219-1223. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2016.12.020.
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