本文将介绍3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚的合成方法，这对于理解该化合物的制备过程以及在化学合成等领域的应用具有重要意义。
背景：氟伐他汀钠 (Ⅰ) 由瑞士Sandoz公司开发生产, 1994年首先在英国上市。Ⅰ是第一个已上市的全合成的甲基羟戊二酰辅酶A (HMG-CoA) 还原酶抑制剂。与已上市的天然或半合成HMG-CoA 还原酶抑制剂 (洛伐他汀、新伐他汀和普伐他汀) 相比, 具有价格低、结构简单、治疗选择性高和不良反应发生率低等优点, 是一个优良的降血脂药物。
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚是合成氟伐他汀钠的重要中间体。3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚的合成路线有两条，其中间体3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚的合成均是以氟苯为起始原料，与氯乙酰氯发生傅克酰基化反应生成 4－氯乙酰氟苯，4－氯乙酰氟苯与氮异丙基苯胺缩合生成N －(4－氟苯甲酰甲基)－N－异丙基苯胺，再在无水氯化锌催化下环合生成中间体3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚。
合成：
以苯胺为原料，经异丙基化，环合2步反应可合成3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚。总收率为83.5%，该方法操作简便，有利于工业化生产。具体步骤如下：
（1）N－异丙基苯胺的合成
将苯胺186 g (2.0 mol)和溴代异丙烷98.4 g(0.8 mol)放在250 mL圆底烧瓶中，75℃油浴下，加热回流4 h，薄层色谱(TLC)点板，显示有新点生成，苯胺反应结束。冷却，加入氢氧化钠70 g (1.75 mol)与100 mL水的溶液，分出有机层。在搅拌下，慢慢将有机层加入到氯化锌108 g(0.8 mol)与100 mL水的溶液中，继续搅拌10 h，放置过夜，过滤，压干，分出有机层，将白色固体装在索氏提取器中，用100 mL石油醚提取2 h，合并有机相，无水碳酸钾干燥，回收石油醚，残留物蒸馏，制得无色透明液体391.7 g收率84%，bp:205～206℃。
（2）3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚的合成
将N－异丙基苯胺16.2 g(0.12 mol)、对氟苯乙炔12 g(0.1 mol)、催化剂醋酸钯2.2 g、溶剂 DMA/AcOH(4∶1)50 mL加入到100 mL的不锈钢反应釜中， 通入氧气，升压至0.12 Mpa，搅拌下升温到120℃，反应10 h (TLC监测)。冷却至室温，过滤掉催化剂，减压蒸除溶剂，残余物用95%乙醇(150 mL)重结晶得无色针状晶体31.2 g，收率98.6%，mp:94～95℃。
实验结果表明，在n(N－异丙基苯胺)－n(对氟苯乙炔)=1.2∶1、反应温度为120℃、氧气的压力0.12 MPa、反应时间 10 h的条件下，中间体的收率为83.5%;同传统的合成路线相比较，反应步骤由三步减为两步，反应收率由50%提高到 83.5%，降低了反应成本，有很好的推广价值。
参考文献：
[1]何晓强,袁永梅. 氟伐他汀中间体3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚的合成新工艺 [J]. 齐鲁药事, 2012, 31 (03): 125-127.
[2]程杰兵,张合良,王晓钟等. 氟伐他汀中间体3-(4-氟苯基)-1-(1-异丙基)-1H-吲哚的合成 [J]. 合成化学, 2010, 18 (04): 511-512+516. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.2010.04.026
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