如何制备4-甲酰基-N-CBZ哌啶? ¹

背景及概述^[1]

4-甲酰基-N-CBZ哌啶是一种医药中间体，可用于制备其他化合物。它可以通过一系列化学反应得到。

制备^[1]

步骤(i)：1-(苄氧基羰基)哌啶-4-羧酸

将水(75毫升)加入到THF(75毫升)中的哌啶-4-羧酸(25克)中，然后加入碳酸氢钠(30.8克)。将反应混合物冷却至0℃，滴加Cbz氯化物(38.9毫升)。在室温下搅拌5小时，反应完成后，蒸馏去除有机溶剂，将残余物溶解于水(200毫升)中，用乙酸乙酯(2x150毫升)洗涤。用稀释HCl水溶液酸化含水相，然后用乙酸乙酯提取。干燥有机相(Na₂SO₄)，然后真空浓缩。收率为48.5克(96％)。

步骤(ii)：1-CBZ-4-哌啶甲酸甲酯

将1-(苄氧基羰基)哌啶-4-羧酸(48.5克)加入甲醇(485毫升)中，冷却至0℃，滴加亚硫酰氯(13.34毫升)。在回流20分钟后，蒸馏去除甲醇，将残余物溶解于水(15毫升)中，用乙酸乙酯(2x150毫升)洗涤。用水和饱和氯化钠溶液提取合并的有机相，然后干燥(Na₂SO₄)，最后真空浓缩。收率为38克(67％)。

步骤(iii)：4-甲酰基-N-CBZ哌啶

将1-CBZ-4-哌啶甲酸甲酯(10克)溶解在甲苯(100毫升)中，在氮气下冷却至-78℃。然后在-78℃滴加DIBAL-H(60.9毫升)，在这一温度下搅拌1小时。由于反应不完全，再添加0.2当量的DIBAL-H，继续搅拌30分钟。慢慢地在-78℃添加甲醇(40毫升)，然后饱和氯化钠溶液(40毫升)至反应混合物。过滤混合物，去除溶剂，用乙酸乙酯(3x75毫升)提取，然后干燥(Na₂SO₄)，最后真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。收率为4.3克(49％)。

参考文献

[1][中国发明]CN201080013982.8取代的螺-酰胺化合物