5-溴香兰素是一种重要的医药中间体,其合成方法在化学领域中引起广泛的关注。
背景:5-溴香兰素(4-羟基-3-甲氧基-5-溴-苯甲醛)是制备糖尿病药物2,3-二溴-4,5-二羟基苄醇、心血管药物克寇卓、胃药曲西匹特和磺胺增效剂甲氧苄氨嘧啶等产品的重要中间体。3,4,5-三甲氧基苯甲醛(TMB)是一种重要的医药和有机合成中间体,在医药工业上主要用于磺胺增效剂甲氧苄氨嘧啶(TMP)、镇咳祛痰药喘速宁、抗癫痫药3,4,5-三甲氧基肉桂酰异丙胺以及辅酶Q10的主环原料。以5-溴香兰素为原料经水解、甲基化制备3,4,5-三甲氧基苯甲醛是合成TMB的较理想的工艺,可得到较高的收率。目前制备5-溴香兰素的主要方法是以甲基香兰素为原料,以溴素直接溴化生成5-溴香兰素。由于溴素较贵,易挥发,毒性较大,此方法既不安全成本又高,且收率较低。
合成:
1. 方法一:
以冰醋酸为溶剂,香兰素为原料,AlBr3为催化剂,HBrO3与KBrO3为溴化剂合成了5-溴香兰素。最佳条件为:香兰素、KBrO3与AlBr3的物质的量的摩尔比为1∶0.5∶0.056,反应时间6.0h,反应温度30℃。在优化条件下收率可达90.4%。具体步骤如下:
在三颈瓶中加入15.2g(0.1mol)香兰素,加入 40mL冰醋酸和100mL 40%的HBrO3,搅拌使其完全溶解,再加入少量AlBr3,然后控制温度在搅拌下缓 慢滴加一定量的KBr饱和水溶液,滴加完毕再搅拌反应一段时间。减压过滤,用水洗至中性,用乙醇重结晶,得白色晶体产品。
2. 方法二:
以甲基香兰素为原料,氢溴酸与过氧化氢为溴化剂,溴化铝为催化剂,无水乙醇为溶剂制备5-溴香兰素。实验确定了制备过程的适宜工艺条件:将甲基香兰素(0.07 mol)用无水乙醇使其完全溶解,搅拌下按摩尔 比n(C8H 8O 3)∶n(HBr)∶n(H 2O 2)=0.07∶0.59∶0.10加入40%的氢溴酸和30%的过氧化氢,加入少量溴化铝(催化剂),控制反应温度不超过5~10℃,反应时间6 h。在此条件下产物收率为98.3%。具体步骤如下:
在三颈瓶中加入0.07 mol的甲基香兰素,用无水乙醇使其完全溶解,再按n(C8H 8O 3)∶n(HBr)=0.07 ∶0.59比例加入40%的氢溴酸和少量催化剂,控制反 应温度不超过0~5℃。在搅拌下按n(HBr)∶n(H2O 2)= 0.59∶0.10滴加30%的过氧化氢,30 min左右滴加完毕。控制反应温度不超过10℃,继续搅拌反应6 h。静置过夜,减压过滤,用水洗至中性,产物于25℃ 真空干燥过夜,得乳白色粉末状晶体。
参考文献:
[1]马鹏,花林,白争辉等. 5-溴香兰素的合成方法研究[C]// 河南省化学会. 河南省化学会2012年学术年会论文摘要集. 河南科技大学化工与制药学院;, 2012: 1.
[2]彭安顺,英荣建. 5-溴香兰素的绿色合成 [J]. 化学工程师, 2009, 23 (07): 67-68. DOI:10.16247/j.cnki.23-1171/tq.2009.07.006.
[3]刘颖,宋志轩,杨焕新等. 5-溴香兰素的合成 [J]. 精细化工中间体, 2006, (04): 24-25. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2006.04.007.