如何合成2，4-二氯-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶？ ¹

2，4-二氯-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶是一种重要的合成化合物，其合成方法一直备受研究和探索。本文将介绍其合成方法，为您呈现2，4-二氯-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶的合成过程。

背景：吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物是一种有效的蛋白酶抑制剂，具有选择性抑制JAK3的能力，同时可以阻断细胞因子信号和细胞因子诱导的基因表达。它在器官移植和治疗各种自身免疫性疾病方面具有潜在应用价值。此外，吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物还显示出对风湿病关节炎、牛皮癣、结肠炎和糖尿病等疾病的有效治疗作用。目前，CP-690550和INCB-18424等类似药物已经进入临床研究阶段。 2，4-二氯-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶是合成吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物的重要中间体，因此其合成引起人们的广泛关注。

合成：

以廉价易得的丙二酸二乙酯为起始原料，经过α-烷基化、环合、氯化、烯键氧化和SNAr/环化五步反应，高收率地得到目标产物2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10)(总收率达到44.8%)。具体步骤如下：

（1）5-丙烯基-2，4，6-三氯嘧啶(8)的合成

在5℃左右的冰水浴中，将23.40克（0.139摩尔）的化合物7加入到80毫升POCl3中，并在此条件下搅拌30分钟。随后升温至120℃，进行4小时的回流反应。反应结束后，冷却至室温，减压蒸发POCl3，将残留物加入到冰水中，用300毫升CH2Cl2进行萃取，分别用150毫升水和饱和食盐水洗涤3次。有机层用无水MgSO4干燥，然后减压蒸发溶剂。最后通过柱层析纯化（流动相为乙酸乙酯和石油醚的体积比为1∶4），得到25.8克棕色的油状物，收率为83.6%，HPLC纯度为94.3%。

（2）2-(2，4，6-三氯嘧啶)乙醛(9)的合成

将5-丙烯基-2，4，6-三氯嘧啶(18.0 g，0.080 mol)和 K2OsO4?H2O(1.02 g，0.003 mol)加入到丙酮和水的混合溶液中(80 mL)(体积比为1∶1)，搅拌下分批加入NaIO4(54.80 g，0.260 mol)，控制加入量，保持反应温度控制在 30 ℃以下，加入完毕后，在室温下反应1 min，反应结束后，过滤，滤液减压蒸除丙酮，用CH2Cl2 (200 mL)萃取，分别用120 mL饱和Na2S2O3水溶液、水和饱和食盐水洗涤3次，有机层用无水MgSO4干燥，蒸除溶剂得到乳白色固体13.5 g，收率74.5%，HPLC纯度95.3%， m.p. 113.6～115.3 ℃。

（3）2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10)的合成

在冰水浴冷却下，温度保持在0～5 ℃，将2-(2，4，6- 三氯嘧啶)乙醛(14.50 g，0.064 mol)加入到氨水(40 mL) 中，加入完毕后，升温至室温反应过夜，反应结束后，减压蒸除部分氨水，过滤得到浅黄色固体11.4 g，收率 93.7%，HPLC纯度93.8%. m.p. 245.6～247.7 ℃。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ: 7.73 (d，J＝4 Hz，1H)，6.66 (d，J＝4 Hz，1H); 13C NMR  (DMSO-d6，100 MHz) δ: 153.23，151.27，150.52，129.85，116.24，99.80; ESI m/z: 189.9 [M＋1]＋。

参考文献：

[1]郝宝玉,陈新志,张维汉.4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶与2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成研究[J].有机化学,2010,30(06):918-922.