1.简介：
氟洛芬又称氟苯尼考，氟甲砜霉素（Florfenicol,FF，1），氟苯尼考(Florfenicol, FF)是甲砜霉素(Thiamphenicol, TAP)的氟化衍生物，为白色或类白色的结晶性粉末，在二甲基甲酰胺中极易溶解， 在甲醇中可溶解，在冰醋酸中微溶，在水或氯仿中极微溶解。氟苯尼考是酰胺醇类广谱抗菌药，对呼吸系统感染和肠道感染治疗效果好，属动物专用的广谱抗生素，被广泛应用于兽医临床防治革兰氏阳性[1]、革兰氏阴性以及甲砜霉素耐药性细菌病。与同类药物氯霉素和甲砜霉素相比，FF抗菌效果更好、安全性更高，因而在我国被广泛用于畜禽和水产养殖业[2]。氟苯尼考水溶性很差，造成药物在动物体内的吸收及生物利用度很低，且容易造成药物残留，限制了其制剂在兽医临床上的应用[1]。
2.合成路径：
氟苯尼考分子结构中含有2个手性中心，现有合成方法可分为手性拆分法和不对称合成法。手性拆分法的成本相对低廉且已工业化生产；不对称合成法工艺更加环保，符合未来发展趋势，但具有挑战性。[3]
2.1 手性拆分法可分为化学拆分法和酶拆分法，关键工艺为手性拆分外消旋的对甲砜基苯丝氨酸乙酯后，得到制备氟苯尼考1的关键中间体——D-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯(D-threo-7)。7经还原得到甲砜胺3，继而经环合、氟代、水解、乙酰化工艺后可制得1(图1)。氟代工艺也是生产1的关键技术，常用的氟代试剂为DAST、双(2-甲氧基乙 基)氨基三氟化硫(BAST)、Ishikawa试剂(PPDA)、 三乙胺三氟化氢盐(Et3N·3HF)和氟化钾。手性拆分法具有成本低、适合工业生产等优势，目前仍是工业生产氟苯尼考的主要途径。[3]
图1 由D-threo-7合成1的路线[3]
2.2 不对称Aldol反应法
2011年，彭要武等使用手性Cu-Salan催化剂，促进8与硝基乙醇的不对称Aldol反应，立体选择性地制得44，经硝基还原后得到3(图2)。3 可经环合、氟代、水解后制得1。该法反应收率高，立体选择性较好。[3]
2019年，周国朝等报道了另一种Salan配体(Ligand 1c)用于催化8与硝基乙醇的不对称 Aldol反应得44，再经氢化后得到3(图2)，再进一步制得1。该方法反应条件较温和、反应时间短且手性控制较好，催化剂物质的量分数降低至4％，具有工业化应用前景。[3]
图2 经不对称Aldol反应合成3的路线A[3]
图3 经不对称Aldol反应合成3的路线B[3]
2.3 生物酶不对称催化
2020年，ZHENG等发现突变体Y31H/ N305R中的L-苏氨酸醛缩酶(LTA)催化效果很好 (图4)。研究表明，在反应体系中添加DMF可促进8的溶解，同时改变酶活性中心的微环境，使得 Y31H/N305R位点的刚性增大，与底物镶嵌更稳定，从而大幅度提高反应的立体选择性，同时该酶促反应时间较短，转化率达87.2％，产物D-threo-9的de值达93％。D-threo-9可经多步反应后制得1。[3]
1即氟洛芬作为第三代酰胺醇类抗菌药，在氯霉素类大家族中具有极高的研究价值和应用前景。1的各种合成方法中，手性原料法存在原料昂贵、能耗高、收率低等缺点，目前已被淘汰；化学拆分法适用于工业生产，但大量铜盐废水难以处 理，不符合绿色发展理念；酶拆分法较清洁，但拆分收率不高，个别方法尚需进一步构型转化；Sharpless不对称环氧化法效率偏低，反应路线较长，原子利用率较低；手性助剂法需要低温诱导，能耗 较高；不对称催化氢化法符合绿色化学的要求，但目前普遍使用贵金属钌催化剂，导致原料成本偏高。和上述方法相比，不对称酶催化法和不对称Aldol反应法原子利用率高、路线较为简短，具有工业化应用前景。[3]
[1]. 张炳顺等, 氟苯尼考增溶技术的研究进展. 北方牧业, 2023(17): 第19页.
[2]. 吕小玲, 动物源性食品中氟苯尼考残留检测方法的研究进展. 福建畜牧兽医, 2023. 45(05): 第63-73页.
[3]. 竺杨彬等, 氟苯尼考及其中间体的合成研究进展. 中国医药工业杂志, 2023. 54(04): 第512-527页.
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