本文旨在探讨利用2-氰-5-氟溴苄合成琥珀酸曲格列汀的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：2-氰-5-氟溴苄可用于合成琥珀酸曲格列汀
琥珀酸曲格列汀是第一个上市的口服长效二肽基肽酶-4抑制剂，用于2型糖尿病的治疗，患者依从性高。Ⅲ期临床研究证明，与每天一次口服阿格列汀相比，每周一次口服曲格列汀具有非劣效性，且安全性较好。
合成琥珀酸曲格列汀：
1.方法一：
（1）6-氯-3-甲基尿嘧啶(3)的合成
于500 mL三口瓶中加入240 mL三氯氧磷，冰浴冷却，在0～10℃条件下分批加入80 g (0.56 mol)1-甲基巴比妥酸(2)，加入完毕后，升温至75～80℃，反应5 h。减压浓缩溶剂至一半，将反应液倾倒入1 L冰水中，搅拌30 min，抽 滤，滤饼用500 mL纯化水洗涤，烘干，得淡黄色固体(3)101 g，收率92%，mp 277.3～278.6℃。
（2）有关物质A的合成
于1 L三口瓶中依次加入50 g(0.31 mol)中间体3、73 g(0.34 mol)2-氰基-5-氟溴苄和500 mL N-甲基吡咯烷酮，搅拌中滴加68 mL (0.39 mol)二异丙基乙胺，滴毕于40～45℃反应2～3 h，TLC监控反应结束。冷却，倾入6 L 纯化水中，搅拌1 h，抽滤，滤饼用1 L纯化水洗涤，烘干，得类白色固体(4，有关物质A)90 g，收率98%，mp 190.8～192.1℃。
（3）曲格列汀(5)的合成
于1 L反应瓶中加入50 g(0.17 mol)中间体4、32 g(0.18 mol)(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐、6 g(0.72 mol)碳酸钠、450 mL异丙醇，搅拌升温至60～65℃，反应约20 h，TLC监控反应结束。降至室温，抽滤，滤饼用50 mL乙腈洗涤，滤液减压浓缩至干，加入300 mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下滴加6 mol·L－ 1 盐酸，调节pH值为3.0，析出固体，继续搅拌1 h。抽滤，滤饼用50 mL二氯 甲烷洗涤，将滤饼转入500 mL反应瓶中，加入 300 mL二氯甲烷，搅拌，冰浴条件下滴加 1.3 mol·L－1 氢氧化钠溶液，调节pH值大于9.0，继续搅拌30 min，静置分层，分出二氯甲烷层，用纯化水适量洗至pH值为8.0左右，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得曲格列汀 (5)50 g，收率82%，mp 167.0～168.5℃。
2. 方法二：
（1）2-[(3-甲基-6-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟苯甲腈（6）
2-氰-5-氟溴苄109.5 g溶于四氢呋喃 (250 mL)中，室温下加入3- 甲基-6-氯尿嘧啶 (59.41 g, 0.370 mol)和二异丙基乙胺 (52.60 g, 0.407 mol)，40 ℃ 搅拌即有放热现象，2小时后升温至60 ℃，TLC监测直至原料3-甲基-6-氯尿嘧啶消失。反应液降至室温，加水 (100 mL)搅拌2小时，可析出固体，抽滤并用异丙醇 (70 mL × 3)洗涤，最后在60 ℃干燥即得到6的白色固体84.7 g, 收率77.9%， 以2-甲基-4-氟苯甲腈计。熔点：193～195 ℃。
（2）曲格列汀（2）
中间体6 (80 g, 0.272 mol)，(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐 (51.86 g, 0.300 mol)和碳酸氢钠 (84.67 g, 1.01 mol)在室温下加入异丙醇 (800 mL)中，搅拌并升温至65 ℃ 反应22小时。趁热过滤除掉无机盐，将滤液减压浓缩至干，浓缩物再溶于二氯甲烷 (800 mL)，并用水 (270 mL× 3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩 除去有机溶剂，在60 ℃下鼓风干燥24小时得到黄色固体状的曲格列汀粗品96.47 g，收率99.1%，液相纯度94.71%（面积归一化法）。
（2）琥珀酸曲格列汀（1）
曲格列汀粗品 (96.47 g, 0.27 mol)置于异丙醇 (900 mL)中，升温60～70 ℃使溶清，加入琥珀酸固体 (38.26 g, 0.324 mol)，很快有固体析出。60 ℃保温6小时，趁热抽滤，再用异丙醇 (300 mL)洗涤滤饼，滤饼60 ℃烘干得到琥珀酸曲格列汀粗品116.3 g，收率90.6%，HPLC纯度98.79%（面积归一化法）。 琥珀酸曲格列汀粗品 (106 g)加入异丙醇 (954 mL)和水 (106 mL)的混合溶剂中，加热使之成为澄清溶液，再加活性炭 (5.3 g)搅拌1小时，用布氏漏斗趁热 抽滤。所得淡黄色滤液冷却至室温，降温过程析出固体，抽滤并用异丙醇（106 mL）和水（11 mL）的混合溶剂洗涤滤饼。滤饼在60 ℃干燥12小时，得到琥珀酸曲格列汀的白色固体92.7 g，收率87.5%。熔点：186～188 ℃。
参考文献：
[1]徐声辉. 琥珀酸曲格列汀合成工艺及有关物质研究[D]. 上海医药工业研究院, 2017.
[2]褚青松,黄坤,李威等. 琥珀酸曲格列汀有关物质的合成 [J]. 中国药物化学杂志, 2016, 26 (04): 326-329. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2016.04.010
[3]陈元鹏. 曲格列汀琥珀酸盐中间体的合成研究[D]. 上海应用技术大学, 2016.
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