本文介绍了如何使用四乙酰核糖来合成胞苷，旨在为相关研究人员提供参考依据。
背景：四乙酰核糖作为医药工业上生产抗病毒药物三氮唑核苷的重要中间体，主要用于合成广谱的抗病毒药物利巴韦林，同时也是核苷类化合物合成的起始原料。
胞苷是RNA的组成部分，在生物体内发挥着重要的生理调节作用，并具有多种生理活性。同时，胞苷也是许多抗病毒、抗肿瘤和抗艾滋病药物的重要中间体，也是基因工程研究的重要原材料。因此，胞苷的制备方法已成为化学和生物工作者研究的热点。目前，国内外合成胞苷的方法仍然使用胞嘧啶或尿苷作为起始原料。尽管国内同行已经改进了以四乙酰核糖为核糖供体的合成路线，但仍需进一步研究。
合成胞苷
1.采用苯甲酰化保护策略, 升温促进酰化反应。在与四乙酰核糖缩合的过程中, 采用廉价的四氯化钛为催化剂并以超声辐射辅助反应。为了提高收率, 采用不分离中间产物, 连续进行反应的制备工艺, 大大简化了操作过程, 四乙酰核糖 1的总收率达74%。反应式如下:
具体步骤如下：（1）在不锈钢压力釜中加入1, 2-二氯乙烷 (120 mL) , 2 (5.6 g, 0.05 mol) 搅拌, 加入苯甲酰氯 (17.6 g, 0.125 mol) 和三乙胺 (12.7 g, 0.125 mol) , 在100°C (约0.06 MPa的压力) 下加热反应3 h。反应结束冷却至10°C, 抽滤除去析出的白色固体三乙胺盐酸盐沉淀, 得3的澄清滤液, 直接进入下步反应。
（2）在3的滤液中加入四乙酰核糖 (17.0 g, 0.053 mol) , 搅拌溶解。控制在10°C以下滴加TiCl4 (17.1 g, 0.09 mol) , 加毕在超声波清洗机中室温辐射反应3 h。在3的滤液中加入四乙酰核糖 (17.0 g, 0.053 mol) , 搅拌溶解。控制在10°C以下滴加TiCl4 (17.1 g, 0.09 mol) , 加毕在超声波清洗机中室温辐射反应3 h。
（3）将残余物4溶于氨的甲醇溶液 (由200 mL甲醇中通人约15 g氨气配制) 中, 于不锈钢压力釜中在60°C (约0.1 MPa的压力) 搅拌反应5 h。然后减压浓缩至干, 加入甲醇 (100 mL) , 在0°C进行结晶过夜, 过滤, 得淡黄色固体。该固体以90%乙醇重结晶得白色针状晶体1 (9.1 g, 74%) , mp：214～216℃。
2. 在微波辐射和无溶剂条件下，以2,4二乙氧基嘧啶(Ⅰ)和四乙酰核糖(Ⅱ)为原料，在对甲苯磺酸催化下进行缩合反应，得到中间体4乙氧基(2′,3′,5′-三-O-乙酰基)尿苷(Ⅲ)，收率为76%。随后通过氨-甲醇一步氨解，得到胞苷(Ⅳ)，收率为83%，胞苷总收率达到63%。最佳缩合条件为n(Ⅰ)∶n(Ⅱ)=1:4，对甲苯磺酸用量为0.1g/gⅡ，280W微波辐射4分钟；最佳氨解条件为在110℃反应12小时。
具体步骤如下：（1）4-乙氧基-(2′,3′,5′-三-O-乙酰基)尿苷(Ⅲ)的合成。将0.5 gⅠ、1.0 gⅡ和0.1 g对甲苯磺酸(TsOH)投入50 mL圆底烧瓶中,加入15 mL 1,2-二氯乙烷充分搅拌溶解,挥发干溶剂后置于微波炉中设定功率为280 W加热4 min。反应完毕,加入20 mL热乙醇,冷却结晶,过滤得白色晶体Ⅲ0.96 g,收率76%。
（2）胞苷(Ⅳ)的合成。将3.0 g中间体Ⅲ溶于50 mL氨-甲醇溶液(0 ℃饱和),然后置于不锈钢封管中密封,油浴加热至110 ℃反应12 h。反应完毕(TLC检测),将反应液减压蒸干, ,残余物用水重结晶,得白色晶体Ⅳ1.52 g,收率83%。
参考文献：
[1]冀亚飞,徐万美. 改进的胞苷合成 [J]. 化学世界, 2007, (01): 59-60. DOI:10.19500/j.cnki.0367-6358.2007.01.017
[2]李永,渠桂荣,刘启宾等. 胞苷的合成 [J]. 精细化工, 2004, (12): 917-919.
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