如何去合成组氨瑞林？ ¹

组氨瑞林是一种常用的药物，具有抗过敏和抗组胺作用，并被广泛应用于治疗过敏性疾病。本文将介绍如何通过合成方法来制备组氨瑞林。

简介：组氨瑞林是一种促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂,美国学者萧尔(Shore)等报告,对于晚期前列腺癌患者,每年一次给予组氨瑞林长效埋植剂皮下埋植,能长期稳定地抑制睾酮，使其保持去势水平。

现有的合成方法均存在着一定得缺点,每一次脱保护均需用三氟乙酸，故三废污染多,接脑收率低,生产成本高 ,限制了组氨瑞林的大规模生产和应用。

合成：

1. 专利CN 113603751 A 提供一种全液相合成组氨瑞林的方法，涉及医药技术领域。包括如下步骤：采用液相法合成化合物1Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH和化合物2R₁-D-His(Bzl)-Leu-OR₂ ，化合物2经脱保护后与化合物1缩合得到化合物4，化合物4经脱保护再分别接入-His(R 3 )-、R4 -Pyr-片段得到化合物7，化合物7经皂化后接入-Arg(pbf)-Pro-NHEt片段得到化合物10，化合物10经裂解后得到组氨瑞林粗品。该发明提供方法制得的组氨瑞林纯度可达80％以上。具体如下：

S1、化合物1：Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH；

S2、化合物2：R₁-D-His(Bzl)-Leu-OR₂ ；

S3、化合物3：H-D-His(Bzl)-Leu-OR₂ ；

S4、化合物4：Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-His(Bzl)-Leu-OR₂；

S5、化合物5：H-Trp(Boc)?Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-His(Bzl)-Leu-OR₂ ；

S6、化合物6：H-His(R₃ )-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-His(Bzl)-Leu-OR₂ ；

S7、化合物7：R₄ -Pyr-His(R)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-His(Bzl)-Leu-OR₂ ；

S8化合物8：R₄-Pyr-His(R₃)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-His(Bzl)-Leu-OH；

S9、化合物9：H-Arg(pbf)-Pro-NHEt；

S10、化合物10：R₄ -Pyr-His(R₃)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-His(Bzl)-Leu-Arg(pbf)-Pro-NHEt；

S11、组氨瑞林粗品的制备；

其中，R₁为氨基保护基团，包括Fmoc、Z、Boc中的任意一种；R₂为羧基保护基团，包括甲Me，乙酯Et，苄酯Bzl，三苯甲酯Tr中的任意一种；R₃包括Boc或Trt中的任意一种；R₄为氨基保护基团，包括Fmoc、Z、Boc中的任意一种。

2.专利CN 114315978 A提供一种固液合成组氨瑞林的方法属于医药合成技术领域。该方法包括以下步骤：S1、用固相法合成化合物1：Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH；S2、用液相法合成化合物2：D-His(Bzl)-Leu-OMe；S3、用液相法合成化合物3：H-Arg(pbf)-Pro-NHEt；S4、在液相中以化合物1和化合物2为反应单元合成化合物4：S5、在液相化合物4皂化合成化合物5；S6、液相法以化合物3和化合物5为反应单元合成化合物6；S7、化合物6去侧链保护基团得组氨瑞林粗品。该发明提供的方法合成的组氨瑞林粗品纯度可达85％以上。具体为：

S1、用固相法合成化合物1：Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH；

S2、用液相法合成化合物2：D-His(Bzl)-Leu-OMe；

S3、用液相法合成化合物3：H-Arg(pbf)-Pro-NHEt；

S4、在液相中合成化合物4：Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-His(Bzl)-Leu-OMe；

S5、在液相中合成化合物5：Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-His(Bzl)-Leu-OH；

S6、液相法合成化合物6：Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-His(Bzl)-Leu-Arg(pbf)-Pro-NHEt；

S7、合成组氨瑞林粗品：Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His-Leu-Arg-Pro-NHEt。

3. 专利CN 102850437A发明了涉及组氨瑞林的一种合成方法,主要解决现有的组胺瑞林合成方法接肽收率低，三废污染多的技术问题。该发明的技术方案 :一种组氨瑞林的合成方法,包括如下步骤 :a.以CTC 树脂为起始原料，在碱性条件下与 Fmoc-Pro-OH的羧基相连，得到 Fmoc-Pro-CTC 树脂;b.其余8个氨基酸按照组氨瑞林依次合成 ;c.全保护切肽 :用全保护切割试剂裂解得 :yr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-D-His(Bzl)-Leu-Arg(pbf)-Pro9肽片段 ;d.用乙胺与全保护 9 肽片段在HOBT的作用下获得全保护组氨瑞林片段;e.裂解全保护组氨瑞林片段获得组氨瑞林粗品。

参考文献：

[1] 湖南三太药业有限公司. 一种固液合成组氨瑞林的方法:CN202111662600.0[P]. 2022-04-12.

[2] 湖南三太药业有限公司. 一种全液相合成组氨瑞林的方法:CN202111006173.0[P]. 2021-11-05.

[3] 上海吉尔多肽有限公司,吉尔生化（上海）有限公司,滨海吉尔多肽有限公司. 一种组氨瑞林的合成方法:CN201210334868.6[P]. 2013-01-02.