3-氟吡咯烷盐酸盐是一种常用的医药合成中间体。当接触到3-氟吡咯烷盐酸盐时,应采取相应的安全措施。如果吸入,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,请脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,应就医;如果眼睛接触,请分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,请立即漱口,禁止催吐,应立即就医。
3-氟吡咯烷盐酸盐的制备过程如下:
步骤A:3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
将3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.0g,53.4mmol,1.00当量)溶解在二氯甲烷(150.00mL)中,然后加入二乙氨基三氟化硫(DAST)(-12.9g,80.1mmol,10.6mL,1.50当量),并在-40℃和氮气氛下搅拌2小时。随后,将混合物温热至20℃并继续搅拌16小时。将混合物倒入5%碳酸氢钠水溶液(200mL)中,并用二氯甲烷(2×100mL)进行萃取。将有机层用硫酸钠干燥,过滤并进行真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯100:1至5:1)来收集所需的级分,并在真空下浓缩,得到3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.30g,22.7mmol,42.6%产率),为无色油状物。1HMR(400MHz,氯仿-d)δ=5.27(t,J=3.6Hz,0.5H),5.13(t,J=3.6Hz,0.5H),3.77-3.38(m,4H),2.26-2.15(m,1H),2.08-1.85(m,1H),1.46(s,9H)。
步骤B:3-氟吡咯烷盐酸盐的制备
将3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.30g,22.7mmol,1.00当量)的二氯甲烷(50.00mL)溶液中加入HCl/二恶烷(4M,35.0mL,6.16当量)。在0℃下滴加,然后将混合物温热至20℃并继续搅拌1小时。将混合物进行真空浓缩。将残余物用二异丙醚(20mL)研磨,过滤沉淀物并在真空下干燥,得到3-氟吡咯烷(2.70g,21.5mmol,94.6%产率,HCl),为白色固体。¾MR(400MHz,甲醇-d4)δ=5.51(t,J=3.6Hz,0.5H),5.38(t,J=3.6Hz,1H),3.66-3.27(m,5H),2.45-2.12(m,2H)。最后,将3-氟吡咯烷与盐酸反应,得到3-氟吡咯烷盐酸盐。
[1] WO2017201161 KRAS G12C INHIBITORS