4，6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶是替卡格雷的重要中间体，其合成方法一直备受关注。本文将介绍4，6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的合成路线，为药物研发和生产提供参考。
背景：替卡格雷（Brilique，ticagrelor，1）是阿斯利康公司开发的一种选择性P2Y12受体抑制剂，于2010年12月获得欧盟批准，用于预防成年急性冠状动脉综合征（ACS）患者的动脉粥样硬化血栓形成事件。随后，2011年1月，替卡格雷在欧盟所有成员国正式上市销售。另外，2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批准替卡格雷用于减少急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管死亡和心脏病发作。目前，许多研发机构和商业公司已经开始进行其原料的合成研究，其中关键中间体4，6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的合成成为研究的重点。
合成：
1. 方法一：以氨基丙二酸二乙酯、硫脲、碘丙烷等为原料，经保护、环合、烷基化反应合成4，6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶。具体步骤如下：
1.1 化合物2的合成
在装有搅拌器的250 m L三颈烧瓶中加入 12.7 g(0.06 mol)氨基丙二酸二乙酯、60.0 m L乙醇，14.4 g(0.066 mol)二碳酸二叔丁基酯，搅拌下向其中滴加9 m L三乙胺，升温至35℃，搅拌反应6 h，过滤，蒸干，得白色固体，乙酸乙酯萃取，浓缩得到19.1 g淡黄色油状物，产率为91%。
1.2 化合物3的合成
在装有搅拌器的250 m L三颈烧瓶中加入 80.0 m L乙醇、2.06 g(89.88 mmol)金属钠，待钠溶解后，加入10.6 g(39.08 mmol)化合物2、 3.28 g(21.49 mmol)硫脲，于85℃搅拌回流5 h，冷却，过滤，干燥，得到7.3 g固体，产率83.0%。
1.3 化合物4的合成
在100 m L三颈烧瓶中加入20.0 m L甲醇，30.0 m L水，6.0 g(19.8 mmol)化合物3，3.36 g (19.8 mmol)碘丙烷，搅拌15 min后，加入1 g氢氧化钠，16 m L水，搅拌反应12 h，冰水冷却下用33%乙酸水溶液调节pH 7.0，过滤，干燥得3.3 g 产品，产率为80.1%。
2. 方法二：丙二酸二乙酯、硫脲环合生成硫代巴比妥酸钠，在碘化四丁铵催化下经溴丙烷烷基化，再与30％～40％硝酸经管式硝化反应制得2-丙硫基-4,6-二羟基-5-硝基嘧啶，最后经氯代、还原合成了抗凝血药替卡格雷的重要中间体2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶，总收率约67％。具体步骤如下：
2.1 硫代巴比妥酸钠(2)
将丙二酸二乙酯(30.3 ml，0.2 mol)、硫脲(15.2 g， 0.2 mol)和甲醇(20 ml)加至250 ml反应瓶中，搅拌加热回流，76～78 ℃滴加新制0.45 g/ml甲醇钠 (30 ml，0.25 mol)，约45 min滴完。继续回流反应4 h。冷却至20～25 ℃，搅拌1 h后过滤，滤饼用甲醇(10 ml×3)洗涤，烘干，得白色粉末状固体 2(31.0 g)， 直接用于下步反应。
2.2 2-丙硫基-4,6-二羟基嘧啶(3)
250 ml反应瓶中加入如上所得2、水(100 ml) 和甲醇(50 ml)，搅拌下加入碘化四丁铵(5.5 g，0.015 mol)。20～25 ℃滴加溴丙烷(23.3 g，0.19 mol)，约15 min滴完。同温搅拌15 min。滴加饱和氢氧化钠溶液(25 ml，0.34 mol)，约30 min 滴完。氮气保护下于20～25 ℃搅拌22～24 h，加4 mol/L盐酸调至pH 3～4，析出固体。过滤，滤饼依次用水(10 ml×3)和甲醇(10 ml×3)洗涤， 烘干，得白色粉末状固体3(31.0 g，以丙二酸二乙酯计收率83.3％)。
2.3 2-丙硫基-4,6-二羟基-5-硝基嘧啶(4)
将20.0克（0.108摩尔）的3溶解于100毫升冰乙酸中，得到混合溶液a；30％硝酸（33毫升，0.143摩尔）作为溶液b。将溶液a和溶液b分别通入管式反应器的两端，在63～65℃的反应温度下停留50秒，然后收集反应液。在20～25℃下搅拌2小时，然后过滤，用10毫升水（共3次）洗涤滤饼，最后干燥，得到黄色粉末状固体4。从回收的酸液中取出75毫升，加入20.0克（0.108摩尔）的3和28毫升乙酐混合溶液，得到混合溶液a′；剩余的酸液中加入6.435毫升浓硝酸（0.093摩尔），得到溶液b′。重复以上过程两次，平均收率为92.0％，熔点为196～198℃。
参考文献：
[1]张燕梅;卢丽霞;折宇婷;陈乐文;吴华敏;谭洁梅;余邦伟. 替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的合成 [J]. 化学试剂, 2014, 36 (07): 667-669. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2014.07.022
[2]吴倩倩;贾侃彦;熊攀;李振华. 2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2013, 44 (06): 557-559. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2013.06.007
1
