合成与测定4－(4－氟苯甲酰基)丁酸是合成化学和分析中的重要课题。本文旨在探讨一种有效的方法来合成和测定4－(4－氟苯甲酰基)丁酸，以满足其在相关领域中的应用需求。
背景：4－(4－氟苯甲酰基)丁酸(FBA)为合成降胆固醇药依折麦布的起始原料，其中可能存在4(4－甲基苯甲酰基)丁酸等工艺杂质，这些杂质在 合成依折麦布的反应中会生成与终产品结构相近且较难纯化的副产物，不利于终产品的质量控制，因此，根据文献要求，制订企业内控标准，有效控制4－(4－氟苯甲酰基)丁酸的质量，可为合成依折麦布提供源头上的保障。
1. 合成：
在惰性气体的保护下，将氟苯和处理过的三氯化铝分散到有机溶剂中形成分散体系，然后向上述分散体系中滴加戊二酸酐，滴完后于10～30℃进行反应，反应完全后经后处理得到所述的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸。具体步骤如下：
（1）三氯化铝的处理
将无水三氯化铝在研钵中磨成粉状,采用40 目筛网进行筛分得到三氯化铝细颗粒,然后将该细颗粒在110℃下烘 1h 至大量白烟冒烟,在氮气保护下冷却至室温即可。
（2）4-(4-氟苯甲基)丁酸的制备
在氮气保护下,按照表中的原料配比在500mL三颈瓶中加入处理后的三氯化铝、氟苯和有机溶剂 100mL,混合搅拌均匀,将三颈瓶置于冰浴下，向其中滴加戊二酸酐溶液,其中,戊二酸酐溶液所用的溶剂与溶解氟苯的相同,用量为48mL,1h 左右滴加完全,滴加后撤出冰浴,恢复室温,按照表中反应条件进行反应。反应完成后,将反应液倒入 2L烧杯中,加入冰块,慢慢加入稀盐酸(2N)调pH至1为止,过滤得到粗产物(其中有褐红色粘稠物为铝的络合物);将粗产物分两次重新溶于 600mL 饱和 NaHCO3水溶液中(NaHCO3适当过量),沸水浴中加热 2个小时至有大量红色粘稠物浮在表面,趁热过滤淡黄色溶液,并加入浓盐酸调pH 至1,大量气泡冒出,有白色固体析出,过滤、用冷水洗涤,烘干,得到4－(4－氟苯甲酰基)丁酸。
2. 测定
罗婷等人建立了测定4－(4－氟苯甲酰基)丁酸(FBA)的含量及其有关物质的方法。方法具体为：采用容量法测定FBA的含量;采用HPLC 法测定FBA中的有关物质，色谱柱为Welchrom C18 ，乙腈－水－冰乙酸(30∶69∶1)为流动相，检测波长246 nm，流速1.0 mL· min－1 ，柱温35℃。容量法中，FBA 0.32～0.48 g与消耗滴定液体积的线性关系良好(r=0.9999)，RSD=0.17%(n= 6)，样品的含量为99.38%。HPLC法中，FBA 0.27～600μg·mL－1 与峰面积的线性关系良好(r=0.9999)，与相邻杂质的分离度满足要求，检测限与定量限分别为0.992、2.976 ng。该方法快速、准确、灵敏，可用于FBA的含量及有关物质的测定。其中，容量法测定含量的具体步骤为：
（1）测定的方法
取样品约0.40 g，精密称定，加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)40 mL与酚酞指示液2滴，用0.1 mol·L－1 氢氧化钠滴定液滴定至溶液由无色变为粉红色。每1 mL氢氧化钠滴定液 (0.1 mol·L－ 1 )相当于21.02 mg的FBA。
（2）线性范围的考察
称取FBA对照品约 0.32、0.36、0.40、0.44、0.48 g，精密称定，按 （1）项方法滴定。以消耗滴定液的体积对称样量进行线性回归，得回归方程为:Y=0.0205X－1.6×10－3 (r=0.9999)，FBA 0.32～0.48 g称样量与滴定液体积呈良好的线性关系。
（3）重复性与稳定性试验
取6份样品，按 （1）项下方法测定含量。计算得平均含量为 99.42%，ＲSD=0.17%，表明方法的重复性良好。取样品3份，按（1）项下方法制备供试品溶液，于室温放置0、30、60 min后，分别进样，计算得平均含量为99.26%，ＲSD=0.18%，表明供试品溶液在室温下放置60 min基本稳定。
（4）样品的测定
取样品约0.40 g，精密称定，按（1）项下的方法制备供试品溶液，并采用容 量法测定，计算得样品中的FBA含量为99.38%。
参考文献：
[1]罗婷,黄敏琴,夏彬一等.4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其有关物质的测定[J].华西药学杂志,2015,30(02):225-227.DOI:10.13375/j.cnki.wcjps.2015.02.033
[2]浙江新和成股份有限公司,浙江大学. 一种4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的制备方法:CN201310715098.4[P]. 2014-04-02.
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