如何制备螺[2.5]辛-6-基-甲醇? ¹

背景及概述^[1]

螺[2.5]辛-6-基-甲醇是一种常用的医药合成中间体。如果不慎吸入螺[2.5]辛-6-基-甲醇，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应立即脱去污染的衣着，并用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，应尽快就医；如果眼睛接触，应立即分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果误食，应立即漱口，但不要催吐，应尽快就医。

制备^[1]

螺[2.5]辛-6-基-甲醇的制备方法如下：

1) 螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(I-7A)。将冷却至0℃的二乙基锌(35mL，1M的己烷溶液)的二氯甲烷(DCM)溶液(30mL)中滴加三氟乙酸(TFA)的DCM溶液(2.7mL，35.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时后，缓慢加入二碘甲烷(CH2I2)的DCM溶液(2.8mL，35.0mmol)，再搅拌40分钟。然后，将4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(2.36g，14.0mmol)的DCM溶液(5mL)滴加到烧瓶中，再搅拌2小时。然后将反应混合物用DCM稀释，用饱和的氨水溶液洗涤，收集有机层，用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥和过滤，浓缩得到油状残留物，通过短硅胶柱纯化，得到螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯。其1HNMR(400MHz，CDCl3)谱峰位为4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，2.31(m，1H)，1.90-1.86(m，2H)，1.67-1.61(m，4H)，1.24(t，H＝7.2Hz，3H)，0.95-0.95(m，2H)，0.29-0.18(m，4H)。MSm/z183(M+1)。

2) 螺[2.5]辛-6-基甲醇(I-7B)。将冷却至0℃的螺[2.5]辛-6-基甲酸乙酯(18.5mmol)的无水四氢呋喃(THF)溶液(27mL)中滴加氢化铝锂(24mL，1M的THF溶液)。在室温下搅拌14小时后，将反应混合物冷却至0℃，然后通过滴加水(1.6mL)、15％氢氧化钠(1.6mL)、水(2.4mL)以及硫酸钠骤冷，进行真空过滤，得到螺[2.5]辛-6-基甲醇，无需纯化即可直接使用。其1HNMR(400MHz，DMSO)谱峰位为4.38(t，J＝5.2Hz，1H)，3.23(dd，J＝6.4和5.2Hz，2H)，1.69-1.59(m，4H)，1.35-1.32(m，1H)，1.06-1.05(m，2H)，0.87-0.84(m，2H)，0.25-0.22(m，2H)，0.13-0.11(m，2H)。MSm/z141(M+1)。

主要参考资料

[1] CN201180067346.8 调节FXR的组合物和方法