美国Merck公司的研究人员发现了MK-2206 2HCl，这是第一个进入临床研究阶段的Akt小分子变构抑制剂。MK-2206不仅具有一定的Akt抑制活性，还对不同亚型的Akt有一定的选择性。通过与Akt的变构位点结合，MK-2206 2HCl能够限制Akt的构象改变，从而抑制Akt的激活，并阻止Akt调节的下游信号分子的磷酸化作用。
图1 MK-2206 2HCl结构式
临床前研究表明，MK-2206 2HCl在细胞水平对Akt的3个亚型的抑制活性达到了纳摩尔水平。与抑制Ras突变型细胞系相比，MK-2206 2HCl对Ras野生型细胞系的抑制效果更好。此外，MK-2206与细胞毒素药剂联用时，对肺癌和卵巢癌细胞显示出协同效应，具有良好的抗癌活性。
基于临床前研究的良好数据，MK-2206 2HCl的临床进展迅速。多项Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已经完成，结果显示MK-2206具有良好的安全性和耐受性，并展现出对局部晚期或转移性肿瘤的良好疗效。针对铂-耐药的复发性卵巢、输卵管或腹膜癌的Ⅱ期临床研究也已成功完成。目前，尚未报道MK-2206的临床Ⅲ期研究。此外，对Akt小分子变构抑制剂的研究主要集中在对MK-2206 2HCl类化合物的结构优化，这也限制了该类抑制剂的发展。
[1]NCT01002248. Assessment of efficacy and safety of perifosine, bortezomib and dexamethasone in multiple myeloma patients [EB/OL]. 2014-02-14.
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