如何合成1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯? ¹

1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯是一种重要的医药中间体，广泛应用于药物及辅助剂的合成。它可用于制备酪氨酸激酶和蛋白激酶抑制剂等药物。此外，它的衍生物还可用作蛋白酶抑制剂和抗肿瘤剂。该化合物的中文名称为1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯，CAS号为885268-47-3，分子式为C12H22N2O2，分子量为226.32。

制备方法

尽管已经有许多合成方法报道，但仍然缺乏高效、低成本的方法。为了解决现有方法的局限性，本研究旨在开发一种简便、高效廉价且易于工业化生产的合成方法。本论文以1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷和二碳酸叔丁酯为起始物料，对1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯的合成进行研究[1]。具体的合成反应式请参见下图：

图1 1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯的合成反应式

实验操作：

步骤一：

在带有搅拌装置的三口烧瓶中加入1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷和由碳酸钠和碳酸氢钠组成的缓冲溶液（200 mL），并进行冰浴。然后，滴液漏斗中滴加二碳酸叔丁酯，并在30℃水浴中搅拌反应22小时。用乙醚进行萃取，去除未反应的二碳酸叔丁酯。将水相用3mol/L盐酸水溶液调节pH值为2-3，然后用乙酸乙酯进行萃取。最后，经过无水硫酸钠干燥、过滤和旋转蒸发仪除去溶剂，得到无色油状液体1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯。

方法二：

在100ml干燥的三径圆底烧瓶上分别装置温度计、滴液漏斗和冷凝管，依次加入1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷和丙酮，在35℃下搅拌30分钟。将反应体系用冰盐浴冷却至-10℃，加入氢氧化钠水溶液后搅拌。当反应温度下降至-5℃时，慢慢滴加二碳酸二叔丁酯，控制体系温度为0℃，约40分钟滴加完毕，继续搅拌1小时。将反应液水洗至中性，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到产品1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯。

参考文献

[1]WO2013/127269 A1