如何合成异硫脲类催化剂BTM? ¹

BTM，全称(2R)-2,3-二氢-2-苯基咪唑并[2,1-B]苯并噻唑，是一种重要的异硫脲类催化剂。有机催化剂在有机反应中具有温和的反应条件、高收率和快速反应速度等优点，因此发展高效的有机催化剂对于有机合成至关重要，尤其是应用广泛的有机催化剂。异硫脲类有机催化剂在手性合成、酯化、碳酰基化和杂环合成等方面发挥着重要的催化作用，对于活性医药和农药的合成具有重要意义。

制备方法

步骤1：合成化合物2（邻硝基苯叔丁基硫醚）

将2.8g（0.02mol）邻氟硝基苯（化合物1）溶解在40ml DMF溶剂中，加入4.3g（0.03mol）碳酸钾固体，升温至80℃，滴加2.0g（0.022mol）叔丁基硫醇，继续反应2小时。反应结束后，加入100ml水和100ml二氯甲烷进行萃取，然后用100ml水洗涤有机相两次。浓缩有机相得到4.2g（0.0199mol）化合物2（邻硝基苯叔丁基硫醚），收率为99％。（¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ7.71（dd，J＝7.6，1.5Hz，1H），7.66（dd，J＝7.7，1.6Hz，1H），7.49（dqd，J＝15.0，7.5，1.6Hz，2H），1.31（s，9H））。

步骤2：合成化合物3（邻氨基苯叔丁基硫醚）

将4.2g（0.0199mol）化合物2（邻硝基苯叔丁基硫醚）溶解在甲醇中，在氮气保护下加入400mg雷尼镍，常温常压条件下反应4小时，然后进行抽滤，滤液浓缩得到3.4g（0.0188mol）化合物3（邻氨基苯叔丁基硫醚），收率为94％。

步骤3：合成化合物4（邻氨基苯叔丁基亚砜）

将1.8g（0.01mol）化合物3（邻氨基苯叔丁基硫醚）溶解在20ml二氯甲烷溶液中，降温至-10℃，滴加m-CPBA溶液（2.1g（0.012mol）溶解在20ml二氯甲烷中），滴加结束后反应半小时，然后进行抽滤。滤液用40ml饱和亚硫酸钠洗涤两次，再用40ml饱和碳酸钠洗涤一次。有机相经过硫酸钠干燥和硅胶柱分离（石油醚：乙酸乙酯＝4:1）得到1.8g（0.009mol）化合物4（邻氨基苯叔丁基亚砜），收率为90％。（¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ7.24–7.17（m，1H），7.10（d，J＝7.0Hz，1H），6.71（t，J＝7.5Hz，1H），6.63（d，J＝8.2Hz，1H），5.15（s，2H），1.31（s，9H）。¹³C NMR（100MHz，CDCl₃）δ149.4，131.8，128.8，117.9，117.5，116.4，58.8，23.5。HRMS（ESI）m/z calcd for C10H15NOS[M+H]+ 198.0947，found 198.0927）。

步骤4：合成化合物BTM

将1.97g（0.01mol）化合物4和3.01g（0.01mol）的(R)-2-异氰基-2-苯乙基4-甲基苯磺酸酯（5A）溶解在40ml二氧六环中，在氮气保护下升温至100℃反应6小时。反应结束后加入50mL饱和碳酸钠水溶液分液，有机相经过硫酸钠干燥后减压浓缩，用甲醇：二氯甲烷：1:10洗脱液进行硅胶柱分离，得到产物BTM 1.53g（收率61％）。（¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ7.45–7.36（m，4H），7.32（dd，J＝7.5，5.2Hz，2H），7.21（td，J＝7.7，1.0Hz，1H），7.00（td，J＝7.7，0.9Hz，1H），6.69（d，J＝7.5Hz，1H），5.69（dd，J＝10.2，8.1Hz，1H），4.30（dd，J＝10.2，9.0Hz，1H），3.74（t，J＝8.5Hz，1H））。

参考文献

[1] [中国发明] CN201711434362.1 一种异硫脲类催化剂的合成方法