如何制备1-甲基吡唑-4-甲酸? ¹

背景及概述^[1]

1-甲基吡唑-4-甲酸是一种有机中间体，可以通过1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的水解得到。该化合物可用于合成具有糖原异生调节活性的酰胺取代的黄嘌呤衍生物1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺。

制备^[1]

首先，在冷却至0℃的乙醇中处理1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(300mg，1.95mmol)溶液，使用1N氢氧化钠水溶液。然后，将反应混合物升温至25℃，并在25℃下搅拌18小时。接下来，对反应混合物进行真空浓缩，并用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2。使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取该溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(193mg，78.5％)。LR-MS：C5H6N2O2(M-H)+在m/z＝125。

应用^[1]

1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺是一种具有糖原异生调节活性的酰胺取代的黄嘌呤衍生物，可以使用1-甲基吡唑-4-甲酸来合成该化合物。

1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺的制备方法如下：

首先，在25℃的二氯甲烷(2.0mL)中处理1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(22mg，0.17mmol)混合物，使用三苯膦(54mg，0.21mmol)。将该混合物冷却至0℃，然后使用N-氯琥珀酰亚胺(28mg，0.21mmol)处理。在0℃下搅拌该混合物30分钟，然后在25℃下搅拌15分钟。接下来，使用3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(150mg，0.34mmol)处理反应混合物。然后，在25℃下搅拌反应混合物2天。此时，用二氯甲烷漂洗稀释反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，3∶97甲醇/二氯甲烷)纯化，得到米色固体1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(87mg，92.8％)。LR-MS：C29H28FN7O3(M+H)+在m/z＝542。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN03813318.0具有糖原异生调节活性的酰胺取代的黄嘌呤衍生物