吡嗪-2-肼的合成方法是什么? ¹

吡嗪-2-肼是一种黄色或黄白色的固体，微溶于水。它属于吡嗪类衍生物，不易发生亲电取代反应，但容易与亲核试剂反应。由于其稳定性较差，储存时应避光低温保存。此外，吡嗪-2-肼与改善2型糖尿病患者血糖控制的西格列汀的合成有关。

合成方法

图1 吡嗪-2-肼的合成路线

方法一：

将35%水合肼（4.48 g，48.9 mmol）加入真空干燥的反应瓶中，然后逐滴加入2-氯吡嗪（779 mL，8.73 mmol），在65°C下搅拌反应混合物12小时。待反应体系完全冷却后，用10%异丙醇和二氯的混合溶液（5×10 mL）萃取反应混合物，分离出有机层，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤除去硫酸钠固体，然后减压蒸发得到吡嗪-2-肼。

方法二：

将2-氯吡嗪（3.9 L, 5.0 kg, 43.7 mol, 1 equiv）缓慢滴加到22.2 L 35 wt%的肼水溶液（245 mol, 5.6 equiv）中，在63-65°C下搅拌反应混合物11-13小时。然后将反应混合物冷却至30°C，用10% (v/v) 2-丙醇和二氯甲烷的混合液体萃取反应体系5次，分离出有机层，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤除去硫酸钠固体，最后减压蒸发得到吡嗪-2-肼。

用途

吡嗪-2-肼可用作医药中间体、香精、香料中间体，还可应用于牲畜驱虫剂和染料的合成。在合成转化中，末端的氨基基团可通过亚硝酸钠和酸的作用转化为重氮化合物，然后进行后续的转化，包括与端炔进行点击反应。此外，吡嗪-2-肼还可与醛基进行环化缩合反应。

核磁数据

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.89(br s, 1H), 7.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.20 (br s, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.4, 141.3, 131.8, 131.1.

参考文献

[1] Lee, Jae Chul et al European Journal of Medicinal Chemistry, 214, 113232; 2021.

[2] Hansen, Karl B. et al Organic Process Research & Development, 9(5), 634-639; 2005.