这篇文章旨在探讨使用4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮合成利伐沙班的方法，以期为相关化合物的高效制备提供可行的解决方案。
背景：4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮是合成利伐沙班的关键中间体。
利伐沙班(Rivaroxaban)，商品名为拜瑞妥(Xarelto)，化学名为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，分子式：C19H18ClN3O5S，分子量：435.88。利伐沙班有在个手性中心，为S-构型，是在分白色至微黄色是体，几乎不溶于患。利伐沙班是由德国拜耳和强生公司共同研发的首个口服抗FXa因子的药物，临临上用于患者髋关节和膝关节置换术后深静脉血栓和肺栓塞，临床上在能用于心源性脑仅中、患者中枢神经系统栓塞。
应用：合成利伐沙班。
1. 方法一：
4－(4－氨基苯基)－3－吗啉酮经加成、环合、脱保护、缩合4步反应生成最终产物利伐沙班。合成步骤如下：
（1）2－［(2R)－2－羟基－3－［［4－(3－氧代－4－吗啉基)苯基］氨基］丙基］－1H－异吲哚－1，3(2H)－二酮 (Ⅴ)的制备
向2 000 mL反应瓶中投入乙醇500 g，水350 g，加入4－(4－氨基苯基)－3－吗啉酮(Ⅳ)70 g，(S)－N－缩水甘油邻苯二甲酰亚胺80 g，升温至60～70℃，搅拌24 h。冷却至20～25℃，继续搅拌1.5 h，过滤，乙醇200 g洗涤。烘干，得化合物(Ⅴ) 119.5 g，收率85%。
（2）2－［［(5S)－2－氧代－3－［4－(3－氧代－4－吗啉基)苯基］－5－唑烷基］甲基］－1H－异吲哚－1，3 (2H)－二酮(Ⅵ)的制备
向1000 mL反应瓶中加入甲苯 800 g，化合物(Ⅴ)115 g，20～30℃下分批加入N，N'－羰基二咪唑(CDI)60 g，加热回流反应2.5 h。降温至50～60℃，滴加乙醇150 g，继续冷却至25～30℃，搅拌1.5 h。过滤，乙 醇200 g洗涤，烘干，得化合物(Ⅵ)108.6 g，收率88.6%。
（3） 4－［4－［(5S)－5－(氨甲基)－2－羰基－3－唑烷基］苯基］－3－吗啡啉酮(Ⅶ)的制备
向1000 mL反应瓶中投入乙醇500 g，投入化合物(Ⅵ)100 g，加入40%甲胺溶液80 g，升温至60～65℃，反应2.5 h。冷却至55～60℃。滴加20%盐酸溶液使pH值为2～3。冷却至20～25℃，继续搅拌1.5 h。过滤，乙醇200 g洗涤，烘干得化合物(Ⅶ) 54.5 g，收率78.9%。
（4）利伐沙班(Ⅷ)的制备
向1000 mL反应瓶中加入 甲苯150 g，2－氯噻吩－5－甲酸30 g，加入二甲基甲酰胺 (DMF)0.6 g。冷却至0～10℃，滴加草酰氯25 g，滴加完毕升至20～30℃反应2 h。得5－氯噻吩－2－甲酰氯的溶液。
向2 000 mL反应瓶中加入水300 g，碳酸钾50 g。20～ 30℃搅拌至完全溶解，加入丙酮100 g，分批加入化合物 (Ⅶ)50 g，搅拌至澄清，冷却至0～10℃。滴加制得的5－氯 噻吩－2－甲酰氯的溶液，滴毕升至20～30℃，搅拌1 h。升温至50～55℃，滴加丙酮100 g，搅拌0.5 h。冷却至20～25 ℃，搅拌1 h。过滤，水200 g，丙酮150 g洗涤，烘干，得利伐 沙班粗品63.7 g，产率85.2%。
（5）精制
向1000 mL反应瓶中加入乙酸400 g，利伐沙班粗品60 g，加热至90～110℃搅拌至澄清。过滤，滤液梯度降温至20～25℃(每小时约降20℃)，搅拌1.5 h。过滤，水250 g，乙醇200 g洗涤。烘干，得利伐沙班精品51.8 g，收 率86.3%。
2. 方法二：
戴川等人改进利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗琳酮和(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的合成并用于合成利伐沙班的方法，总收率达到16.4%。合成路线如下：
参考文献：
[1]郝晓燕. 利伐沙班的合成及工艺研究[D]. 河北科技大学, 2017. DOI:10.27107/d.cnki.ghbku.2017.000039
[2]苏曼,刘伟,孙庆伟. 利伐沙班的合成 [J]. 药学研究, 2016, 35 (05): 308-310. DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2016.05.017
[3]戴川,赵圣轩,陈宇瑛. 利伐沙班合成工艺研究 [J]. 化学研究与应用, 2016, 28 (01): 129-133.
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