如何用(E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基吲哚-2-基]丙烯醛合成氟伐他汀钠？ ¹

本文介绍了如何使用(E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基吲哚-2-基]丙烯醛来合成氟伐他汀钠。

背景：(E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基吲哚-2-基]丙烯醛是氟伐他汀钠的重要合成中间体。氟伐他汀钠是一种通过化学合成得到的降血脂新药，作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是继洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀之后开发的第4个同类药物。氟伐他汀最早由瑞士Sandoz公司开发，在1993年投产并于1994年1月首次在英国上市，随后逐渐在美国、加拿大、新西兰等多个国家上市，并于1997年在我国注册。

氟伐他汀是一种强效降脂药物，无需代谢转化即具有药理活性。其分子中的氟苯吲哚部分模拟辅酶的结构，与HMG-CoA还原酶相互作用，竞争性地抑制该酶催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸的关键步骤，从而减少细胞内胆固醇积累，增加低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)受体数量，恢复胆固醇代谢平衡，并促进LDL-C的清除。氟伐他汀为右旋和左旋两种消旋体组成，其中右旋活性强30倍。使用氟伐他汀能够降低血浆总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，同时增加高密度脂蛋白水平，并抑制动脉血管粥样硬化的发展过程，通过抑制甲羟戊酸还原酶来抑制动脉肌细胞的增生和生长。

(E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基吲哚-2-基]丙烯醛合成氟伐他汀钠的路线:

(1) 根据1988年美国专利4739073的公开内容，提供了一种合成(3R,5S)-氟伐他汀钠的方法。该方法以氟苯（4a）为起始原料，与氯乙酰氯反应形成4-氯乙酰氟苯（4b）。然后将化合物（4b）与氮异丙基苯胺（4c）进行缩合反应生成中间体（4d），再经过无水氯化锌催化下的环合反应形成吲哚环，得到化合物（4e）。接下来，将化合物（4e）与3-N-甲基-N-苯基胺基丙烯醛（4f）进行Vilsmeier-Haack反应，得到（E）-3-[3'-(4"-氟苯基)-1'-(1"-甲基乙基)吲哚-2'-基]-2-丙烯醛（4g）。然后，化合物（4g）与乙酰乙酸甲酯缩合生成β-羟基酮，随后使用三乙基硼烷和硼氢化钠作为还原剂将羰基还原为羟基，最后通过氢氧化钠的水解反应得到目标产物（I）(3R,5S)-氟伐他汀钠。

（2）以苯胺和含有6个氘原子的2-溴丙烷（17）为原料，生成N-异丙基苯胺-d6（18），再与4-氟-苯乙酰氯缩合生成化合物（19），经分子内环合生成化合物（20），再与N,N-二甲基 丙烯醛（21）发生Vilsmeier-Haack反应，生成( E ) -3-[ 3′-( 4″-氟苯基) -1′- (异丙基[d6])-吲哚-2′-基]-2-丙烯醛（22）。使用(R)-2-羟基-1,2,2-三苯基乙酸乙酯（23）作为手性催化剂，将中间体（22） 直接转化为5位具有所需要合成的R构型羟基的化合物（24）。使用syn-选择性还原剂 Et2BOMe/Na BH 4将化合物（24）中3位羰基选择性还原为羟基，直接得到所需要(3S,5R)构型的氟伐他汀叔丁酯-d6，经氢氧化钠水解得最终产物(3S,5R)-氟伐他汀钠-d 6，反应路线如图。

（3）根据Orin Tempkin等人于1997年在Tetrahedron发表的论文，研究人员采用了一种新的合成路线来制备(3S,5R)-氟伐他汀钠。首先，在合成中间体（4g）之后，使用手性催化剂(S)-2-羟基-1,2,2-三苯基乙酸乙酯（5a），将不饱和醛转化为具有相同构型的β-羟基酮酯，并与乙酸叔丁酯反应生成化合物（5b）。这个反应可以在同一个容器中进行，并具有高度的选择性。通过简单的重结晶处理，可获得约98%的对映体纯度。接下来，关键的中间体β-二酮可以经由以下步骤合成(3S,5R)-氟伐他汀钠。首先，研究人员使用抗选择性还原剂Me4NHB(OAc)3对化合物（5b）进行还原得到(3S,5S)-氟伐他汀叔丁酯（5c）。然后，他们使用DDQ将5位羟基氧化为酮（5d）。最后，通过使用syn-选择性还原剂Et2BOMe/NaBH4将5位还原为R构型的羟基，得到所需的(3S,5R)-氟伐他汀叔丁酯（5e）。通过简单的水解处理，即可得到目标化合物(3S,5R)-氟伐他汀钠。

参考文献：

[1]吴科颖. 氘标记药物标准品双氯芬酸、氟伐他汀钠的合成[D].南京航空航天大学,2010.