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如何制备2-氨基-3-(2-氯苯甲酰)-5-乙基噻吩? 1

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背景及概述[1]

2-氨基-3-(2-氯苯甲酰)-5-乙基噻吩是一种常用的医药合成中间体。当接触到2-氨基-3-(2-氯苯甲酰)-5-乙基噻吩时,应采取相应的应急措施,包括将患者移到新鲜空气处、脱去污染的衣着并用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤、分开眼睑用流动清水或生理盐水冲洗眼睛,并立即就医,以及立即漱口、禁止催吐并立即就医。

制备[1]

2-氨基-3-(2-氯苯甲酰)-5-乙基噻吩可以通过以下反应制备:

1)合成2-邻苯二甲酰甘氨酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(II)

将120g(97%)的2-氨基-3-(2-氯苯甲酰)-5-乙基噻吩(I)和105g(98%)的邻苯二甲酰甘氨酰氯溶解于600ml的二氧六环中,加入90g无水碳酸钾,室温搅拌4小时,过滤沉淀,用少量二氧六环洗涤,再用水洗至中性,干燥得到白色粉状固体(II)161g(HPLC97%),熔点为196~8℃。经过二氧六环滤液浓缩处理后,得到黄色固体(II)18.4g(HPLC96.5%),熔点为195℃,总收率为90.43%。

2)合成2-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(III)

将50g(97%)的(II)与250ml甲醇混合搅拌加热至50℃,再加入7g(80%)水合肼,加热回流一小时,减压回收甲醇,用100ml醋酸乙酯提取残留物,滤去不溶物(邻苯二甲酰肼),再用适量醋酸乙酯洗涤一次。合并醋酸乙酯溶液,水洗一次,用无水硫酸镁干燥回收醋酸乙酯,将残留物用20ml甲苯溶解,脱色,室温结晶,过滤得到淡黄色结晶2-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(III)21g(HPLC98.61%)(与标准品一致),收率为60.8%。母液中又回收结晶2g(HPLC),其中含(III)87.3%,另含(IV)1.49%。

3)合成5-邻氯苯基-7-乙基-1,3-二氢-3-H-噻吩并[1,3-e][1,4]二氮杂-2-酮(IV)

将100g(97%)的2-邻苯二甲酰甘氨酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩(II)与500ml甲醇混合搅拌加热至50℃,再加入14g(80%)水合肼,搅拌回流1小时后,冷至室温滤去产物邻苯二甲酰肼,用少量甲醇洗涤一次合并甲醇溶液,用约4~5倍水稀释,得到黄绿色粘稠物(III、IV混合物),倾去甲醇稀释液,加入500ml甲苯和200g硅胶,在装有分水器的三口烧瓶中回流搅拌脱水5小时,减压蒸去甲苯,用(500ml×3)乙醇洗涤硅胶,合并乙醇溶液,减压回收乙醇,将残留物溶解于15ml甲苯中,冷冻结晶,得到黄色结晶5-邻氯苯基-7-乙基-1,2-二氢-3H-噻吩并[1,3-e][1,4]氮杂-2-酮,熔点为202~204℃(HPLC98.38%),滤液浓缩,用少量醋酸乙酯结晶,得到7g(IV)(HPLC98.4%),熔点为202~204℃,总收率为66.68%。

主要参考资料

[1] CN200910195170.92-氨基乙酰胺-3-邻氯苯甲酰基-5-乙基噻吩的合成方法

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