如何制备8-苄基-2,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷? ¹

8-苄基-2,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷是一种医药中间体，可以用于制备化合物2-{[8-甲基-2-乙基-6-(2-甲磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，该化合物是一种ATX抑制剂，能够与ATX结合并抑制ATX的活性。

制备方法

(1)2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)乙酸甲酯的制备

将4-苄基哌啶酮和甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶于甲苯中，加热回流反应过夜。待反应液冷却，旋干，柱层析纯化得到产物。

(2)2-(1-苄基-4-(硝基甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯的制备

将2-(1-苄基哌啶-4-基亚甲基)乙酸乙酯溶于THF，加入硝基甲烷和1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，加热回流反应过夜。待反应液冷至室温，旋干，经柱层析纯化得到产物。

(3)8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮的制备

将2-(1-苄基-4-(硝基甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯溶于THF和水中，加入铁粉和氯化铵，反应一段时间后，进行萃取、洗涤和干燥，得到产物。

(4)8-苄基-2,8-二氮杂-螺[4,5]葵烷的制备

将四氢锂铝悬浮于THF中，滴加8-苄基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮的THF溶液，加热反应一段时间后，淬灭反应，经过处理得到产物。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810903939.7 ATX抑制剂及其制备方法和应用