本文将探讨多种合成右旋酮洛芬的方法，分析各种合成途径的优缺点，通过对不同合成路线的比较和评估，读者将能够更全面地了解该化合物的制备过程。
简介：酮洛芬及其对映体是一类2-芳基丙酸类化合物，属于非甾体类抗炎药。右旋酮洛芬是酮洛芬的活性异构体，由意大利公司Mcnsrini开发，具有良好的解热、镇痛和抗炎功效。右旋酮洛芬通过抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶（COX，即前列腺素合成酶），使得前列腺素合成减少来发挥解热、镇痛、抗风湿和抗炎作用。1986年FDA批准赛诺菲开发的口服酮洛芬胶囊上市，2003年我国国家食品药品监管局批准了右旋酮洛芬的生产。目前，右旋酮洛芬已在印度、欧洲、美国及加拿大等多个国家获准用于各类疼痛和炎症的治疗，适应症为不同病因的轻中度疼痛，例如风湿性或类风湿性关节炎、关节痛、痛经、牙痛和感冒发热引起的全身疼痛等各种急慢性疼痛。
合成：目前，已有多种关于合成该药物合成途径的报道，主要可分为两类。一类是化学合成法，主要是利用手性试剂拆分外消旋底物、Sharpless环氧化-催化氢解法和1,2-芳基迁移法；第二类是酶法合成，采用生物酶进行对映体选择性酯化或者水解，以及通过腈水合酶与酰胺酶级联反应制备右旋酮洛芬。
1. 手性试剂拆分制备右旋酮洛芬
实际生产中，利用手性试剂拆分外消旋酮洛芬来制备右旋酮洛芬。在无水乙醇中，外消旋酮洛芬和手性试剂葡辛胺升温反应30分钟，随后梯度降温、结晶，获得右旋酮洛芬葡辛胺盐。将右旋酮洛芬葡辛胺盐溶于5-8倍的纯化水中，搅拌加热，加氢氧化钠溶液调pH至10~11。此时葡辛胺大量析出，接着降温至8~15℃回收葡辛胺。剩余溶液 盐酸调pH，降温结晶即得右旋酮洛芬。目前手性试剂拆分法工艺的主要缺陷是e.e. 值偏低，约为99.1%。该方法虽已成功应用至工业生产，但该工艺反复升降温度，使用大量强酸强碱，动力成本高且环境压力大。
2. 酶法制备右旋酮洛芬
酶催化具有特异性强、立体选择性高、催化条件温和、“三废”生成量少、对设备要求相对低等优点，已经成为绿色化学的关键技术。为了进一步提高右旋酮洛芬的光学纯度，研究者将注意力转移至酶法催化合成。已报道酶法制备右旋酮洛芬主要分为三种方式，一是对映体选择性酯化；二是对映体选择性水解；三是利用腈水合酶与酰胺酶双酶级联催化制备右旋酮洛芬。
制备右旋酮洛芬的对映体选择性酯化路线通常使用消旋酮洛芬和醇类作为底物，利用具有选择性的酯酶或脂肪酶进行酯化反应。这种方法首先将左旋酮洛芬转化为左旋酮洛芬酯，随后通过加入饱和NaHCO3中和来分离左旋酮洛芬酯和右旋酮洛芬，从而得到较纯的右旋酮洛芬。另一种方法是利用消旋体酮洛芬酯及其衍生物作为底物，利用脂肪酶或酯酶优先水解目标异构体，从而生成右旋产物。此外，还可以利用腈水合酶和酰胺酶的级联反应，催化底物氰基酮洛芬制备右旋酮洛芬。Stolz课题组通过筛选得到能够催化氰基酮洛芬生成右旋酮洛芬的双酶体系的根癌农杆菌Agrobacterium tumefaciens strain d3，产率为45%，e.e.值为96%。
参考文献：
[1]林洁. 腈水合酶—酰胺酶催化级联反应合成右旋酮洛芬[D].华南理工大学,2022.DOI:10.27151/d.cnki.ghnlu.2022.004507.
[2]刘均洪,曹雪莲.右旋酮洛芬的生产工艺进展[J].化学工业与工程技术,2006(04):22-25+11-12.
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