美普他酚的中间体2，又称为六氢?1?甲基?3?(3? 氧代?1?环己烯基)?2H?氮杂卓?2?酮，是一种强效激动拮抗镇痛药物。它是阿片μ受体的激动剂，同时也是μ受体的拮抗剂，因此具有强效的镇痛作用。美普他酚由Wyeth(英国)开发，于1986年在英国首次上市，并于1998年被英国药典收录。
盐酸美普他酚的中间体Ⅱ的制备方法如下：首先，以1.3?环己二酮为原料，在甲醇和对甲苯磺酸的催化下反应，得到中间体Ⅰ：3?甲氧基?2?环己烯酮。
然后，将甲醇和对甲苯磺酸依次加入反应器中，升温至沸点并蒸馏5～7小时，收集蒸出馏分。将残液经洗涤后与碱液层合并，然后将有机层经饱和食盐水洗涤至中性，再经过无水硫酸钠干燥和减压蒸除溶剂，最后进行高真空蒸馏，收集稳定馏分，得到中间体Ⅰ。
接下来，将中间体Ⅰ与丁基锂和二异丙胺在氮气保护下催化反应，得到目标中间体Ⅱ：六氢?1?甲基?3?(3?氧代?1?环己烯基)?2H?氮杂卓?2?酮。
具体操作步骤为：将正丁基锂己烷溶液加入干燥反应瓶中，在搅拌下冷却至-10℃～-20℃，然后滴加二异丙胺，滴加完毕后保温搅拌10分钟；继续保持温度在-10℃以下，滴加N?甲基己内酰胺，滴加完毕后升温至0℃搅拌10分钟，再加入中间体Ⅰ，温度回升至20℃左右，保持温度在25℃左右反应2小时后冷却至-10℃以下，缓慢滴加盐酸，使温度不超过0℃，加完后于室温搅拌15分钟后分层，水层用三氯甲烷提取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到米黄色固体中间体Ⅱ。
采用这种制备方法，反应时间缩短到5～7小时，收率提高到83%。相比现有技术中1.3?环己二酮在对甲苯磺酸的催化下与异丙醇生成3?异丙氧醛?2?环己烯酮需要7天的提取和65%的收率，这种方法具有生产条件要求平和、操作简单、收率高的特点。
[1] CN201110172349.X 盐酸美普他酚合成过程中中间体Ⅱ的制备方法
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