如何制备瑞戈非尼杂质1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-羟基苯基)脲? ¹

瑞戈非尼杂质1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-羟基苯基)脲是瑞戈非尼生产过程中产生的一种杂质。瑞戈非尼是一种新型的多激酶抑制剂，能够通过抑制多种促进肿瘤生长蛋白质激酶，对肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导起到靶向作用。

制备方法

步骤一：合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯

将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(100g)、吡啶(81.0g)和滴加氯甲酸苯酯(121.0g)加入N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中，体系控温小于10℃，升至室温搅拌3小时。反应结束后，加入水和二氯甲烷，分离有机相，依次用盐酸水溶液、饱和氯化钠溶液和水洗涤，干燥后蒸发溶剂，得到151.3g的目标化合物（收率为93.7％）。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：7.81(1H，s)，7.60～7.61(1H，d，J＝5.0Hz)，7.24～7.28(2H，m)，7.20～7.21(1H，d，J＝5.0Hz)，7.01～7.06(3H，m)。

步骤二：合成1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氟-4-羟基苯基)脲

将N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯(150.0g)和4-氨基-3-氟苯酚(121.0g)加入N，N-二甲基甲酰胺(1500ml)中，体系控温小于15℃，升至室温搅拌4小时。反应结束后，加入水和二氯甲烷，分离有机相，依次用盐酸水溶液、饱和氯化钠溶液和水洗涤，干燥后蒸发溶剂，重结晶得到152.1g的目标化合物（收率为91.8％）。LC-MS316.5(M+1)。¹H-NMR(500MHz，DMSO)：9.32(2H，s)，7.81(1H，s)，7.59～7.60(1H，d，J＝5.0Hz)，7.49～7.50(1H，d，Ｊ＝5.0Hz)，7.21～7.22(1H，d，Ｊ＝5.0Hz)，6.51～6.52(1H，d，Ｊ＝5.0Hz)，6.41(1H，s)，4.87(1H，s)。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201610370098.9一种瑞戈非尼的合成方法