如何制备2，5-二氯苯乙胺并应用于医药合成中间体? ¹

背景及概述^[1]

2，5-二氯苯乙胺是一种常用的医药合成中间体。

制备^[1]

2，5-二氯苯乙胺的制备方法如下：首先，在0℃下将2-（2，5-二氯苯基）乙腈（34.5g，185mmol）的甲醇（1700mL）溶液中加入NiCl2·6H2O（4.45g，18.7mmol）。经过10分钟，固体从初始的绿色悬浮液中沉淀下来。然后，在10分钟内通过注射器将氯甲酸甲酯（38.4g，406mmol）分8次加入反应体系中，同时在0℃下将NaBH4（41.4g，1.09mol）分8次加入。反应过程中观察到气体的产生，反应混合物也变黑。加完所有试剂后，在20℃下搅拌1小时。通过LCMS分析，得到的产物收率为48％，2，5-二氯苯乙胺的收率为32％。

应用^[1]

2，5-二氯苯乙胺可以用于制备如下化合物：

制备方法为：在20℃下，通过注射器将氯甲酸甲酯（7.7g，81mmol）加入2，5-二氯苯乙胺中。然后，在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用水（100mL）淬灭并浓缩，得到灰白色残渣。将残渣在乙酸乙酯（1500mL）和1N NaOH水溶液（400mL）之间分离。过滤得到水悬浮液层。用乙酸乙酯（2×300mL）提取滤液。合并有机相，用盐水（150mL）洗涤，然后用Na2SO4干燥。浓缩后，得到粗产物（40g）。通过柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯=10：1至4：1，Rf=0.3，在石油醚/乙酸乙酯=10：1中），得到黄色固体45（25g，54％）。LCMSm/z248[M+H]+；1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δppm7.45（d，J=8.6Hz，1H），7.39（d，J=2.3Hz，1H），7.32（dd，J=2.6，8.6Hz，1H），7.21（t，J=4.3Hz，1H），3.50（s，3H），3.23（q，J=6.6Hz，2H），2.83（t，J=7.0Hz，2H）。

主要参考资料

[1] Design and Synthesis of Pyridone-Containing 3,4- Dihydroisoquinoline-1(2H)?ones as a Novel Class of Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) Inhibitors