如何制备和应用2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮? ¹

背景及概述^[1]

2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮是一种常用的医药中间体，可以通过一步反应从3-氧代丁酸叔丁酯和丙酮制备而来。它可以用于合成阿普斯特的中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺。

制备^[1]

在0°C下，将浓硫酸（0.530 mL）滴加到3-氧代丁酸叔丁酯（1.63 mL，10.0 mmol，1.00eq）的丙酮（10.0 mL）和乙酸酐（10.0 mL）溶液中。加热5小时，将反应混合物加入1M盐酸中，用乙酸乙酯萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，通过柱层析纯化残余物。硅胶色谱纯化（0％至30％乙酸乙酯的己烷溶液），得到2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮。

应用^[2]

2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮可用于合成(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的方法如下：

(1)制备手性催化剂I：

将2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)-α-羟基-N-甲基-2-苯乙酰胺(165.1mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)溶液中。搅拌回流过夜，将反应混合液冷却至50℃，真空除去溶剂。粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为20：1)分离纯化得到白色固体化合物，产率为75％。

将上述白色固体化合物(498.6mg,2mmol)，醋酸铵(77.1mg,1mmol)，六次甲基四胺(140.2mg)溶于5mL二氧六环中，在100℃加热反应30分钟。冷却至常温，加水，用二氯甲烷萃取，收集有机相。有机相浓缩后，经硅胶柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯的体积比为10：1)得到淡黄色手性催化剂I，产率为75％。

(2)制备(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺：

将1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(1.0当量)、手性催化剂I(1.2当量)、三氟乙酸(0.3当量)，溶于200mL四氢呋喃中，于50℃中剧烈搅拌反应24h，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，收集有机相。有机相浓缩后，得白色粗产品，产率为90％，ee值为97％。

将上述粗产品用1.5倍质量的二氯甲烷加热溶解，降至室温析晶，抽滤，得到精品产物，收率为85％，ee值为99％。

参考文献

[1] Shinichiro, Fuse, Hayato, et al. Rapid and Structurally Diverse Synthesis of Multi-Substituted β-Keto Amide Derivatives Based on a Dioxinone Scaffold[J]. European Journal of Organic Chemistry, 2014, 2014(22):4854-4860.

[2] [中国发明] CN202011137519.6 （S）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙胺的合成方法