如何制备2-羟基-4-吡啶醛并应用于ROR-γ调节剂的制备? ¹

2-羟基-4-吡啶醛是一种有机中间体，可以通过二氧化硒氧化2-羟基-4-甲基吡啶得到。它被广泛应用于制备ROR-γ调节剂。

制备2-羟基-4-吡啶醛的方法如下：

首先，在无水二恶烷（35 mL）中加入2-羟基-4-甲基吡啶（2.10 g，19.2 mmol）和二氧化硒（2.50 g，22.5 mmol）的混合物。在氩气下回流非均相溶液48小时，然后将混合物冷却至室温。

接下来，用碳酸氢钠（1.5 g）处理混合物，搅拌3小时以中和酸性副产物。通过硫酸镁（2.5 g），弗洛里西（2.5 g）和硅藻土（2.5 g）垫过滤得到深棕色悬浮液，以除去不溶性残留物。最后，通过硅胶柱色谱法在乙酸乙酯和9：1乙酸乙酯/甲醇中纯化粗产物，得到纯净的2-羟基-4-吡啶醛。

2-羟基-4-吡啶醛的应用主要是制备双环ROR-γ调节剂。ROR-γ在淋巴组织的发育中起着重要作用，特别是淋巴结和淋巴集结的发育。最近的研究发现，ROR-γ在未定型CD4+T辅助细胞向Th17细胞的谱系特化以及Tc17（细胞毒性）T细胞的发育中起关键作用。Th17应答与多种自身免疫病如银屑病、炎性肠病、关节炎和多发性硬化有关。此外，对Th17和Tc17应答的抑制也与某些实验肿瘤模型中癌细胞逃避抗肿瘤免疫的机制有关。因此，ROR-γ激动剂和反向激动剂可能成为多种疾病的潜在治疗剂。

参考文献

[1] Abbott B M , Ferrari F D , Harnor S J , et al. Photochemical synthesis of benz[h]isoquinolines[J]. Tetrahedron, 2008, 64(22):5072-5078.

[2] From PCT Int. Appl., 2019177996, 19 Sep 2019