手性药物的市值不断增长,因此手性药物中间体的生产变得越来越重要。在有机合成中,光学活性的氨基酸被广泛应用于辅基、手性原料和诱导不对称反应的诱导剂。此外,光学活性的氨基酸还是构成蛋白质、多肽以及其他重要天然产物(如农药和医药分子)的功能模块。
L-叔亮氨酸作为一种重要的氨基酸,被广泛用于不对称合成中活性化合物的基本模块。同时,它也是制备抗艾滋病药物或抗肿瘤药物的重要中间体。因此,农业和制药行业对于高效合成农业用化学品和基础中间体的需求非常大。
L-叔亮氨酸是一种必需氨基酸,占肌肉蛋白质的三分之一。它可用作食品添加剂,用于甾醇的形成。此外,它还能用于生产钴恶唑啉钯环络合物,该复合物在前手性N-芳基三氟乙酰亚胺酸酯重排为烯丙基酰胺时充当催化剂,产生更高的非对映异构体对映选择性。
L-叔亮氨酸还可用于合成抗病毒药物阿扎那韦的关键侧链。阿扎那韦是一种蛋白酶抑制剂类的抗逆转录病毒药物,用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的感染。此外,L-叔亮氨酸还可用于以下方面:
(1)作为合成手性膦基恶唑啉配体(S)-叔丁基磷的关键前体;
(2)在手性铜(II)聚合物的合成中,可以通过酰化催化仲醇的动力学拆分;
(3)在无金属串联自由基环化反应中合成6-烷基/酰基菲啶;
(4)在制备叔亮氨酸衍生的N-乙酰噻唑烷硫酮辅助剂时,在乙酸醛与各种醛的反应中提供高水平的非对映选择。
步骤1:特戊醛、L-苯甘胺醇和三甲基氰硅烷在催化剂A的作用下,经不对称硅腈化反应后,再经后处理得到化合物Ⅰ;
步骤2:化合物Ⅰ在酸性条件下水解,经后处理得到化合物Ⅱ;
步骤3:化合物Ⅱ经催化氢化反应得到L-叔亮氨酸;
催化剂A可以是二碘化镁、二溴化镁、二氯化镁、高氯酸镁或三氟甲磺酸镁。
以上方法利用廉价易得的有机原料,在无溶剂条件下,通过镁催化的三组分“一锅法”不对称硅腈化反应,高选择性地构筑L-叔亮氨酸的立体化学,提供了一种制备L-叔亮氨酸的新方法。