如何制备5-溴苯[D]恶唑-2-胺有机中间体? ¹

5-溴苯[D]恶唑-2-胺是一种有机中间体，可以通过2-氨基-4-溴苯酚与溴氰反应制备得到。

制备方法

报道一

在室温下，将2-氨基-4-溴苯酚（3）（59.6g，0.317mol）加入甲醇（600mL）的搅拌溶液中，逐份小心地添加固体溴氰（40.3g，0.38mol，1.2当量），并在35℃下搅拌6小时。注意：溴氰具有很大的毒性，试剂和反应应在通风橱中小心处理。通过添加饱和的Na2CO3水溶液将反应混合物淬灭，并将pH值调节到7-8。然后在真空中浓缩混合物以去除甲醇。将残余物溶解于乙酸乙酯（600mL）中，用水（100mL×2）和盐水（100mL）洗涤，经过MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的5-溴苯[D]恶唑-2-胺产物（65.2g，96.5%产率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ7.62(s,2H), 7.37(d,J=1.9Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.11(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6): δ163.7,147.1,145.7,122.2, 117.7,115.4,110.0。

报道二

第一步：合成2-硝基-4-溴苯酚（化合物2）

将420ml浓硫酸和170ml发烟硝酸混合，冷却至0℃，然后滴加到对溴苯酚（346g）的二氯甲烷(DCM)(4L)溶液中，保持反应体系在0℃下滴加，滴完后自然升温至室温反应1小时，然后将反应液倒入冰水中，萃取，用500ml饱和食盐水洗涤2次，硫酸镁干燥，浓缩得到粗品，将粗品加入200ml乙醇中搅拌1小时，降至0℃静置2小时，过滤，50℃真空干燥6小时，得到401g产物，收率为93%。

MS(ESIpos): m/z=217.85(M+H)+。

1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ: 10.47(s,1H),8.23(d,1H)，7.66(d,1H),7.07(d,1H)。

第二步：合成2-氨基-4-溴苯酚（化合物3）

将400g化合物2和330g硫代硫酸钠加入5L水中，保持温度在30-40℃之间，慢慢加入2.5kg氢氧化钠，加完后室温反应过夜，第二天过滤得到粗品，再将粗品溶解到3L乙酸乙酯中，用500ml盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到200g化合物3，收率为58%。

MS(ESIpos): m/z=189.90(M+H)+

1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ: 9.23(s,1H),6.67(d,1H)，6.53(d,1H),6.45(d,1H), 4.75(s,2H)

第三步：合成5-溴苯[D]恶唑-2-胺（化合物4）

将188g化合物3加入2L甲醇(MeOH)中，保持温度在30℃左右，慢慢加入120g溴乙氰(BrCN)，加完后室温反应8小时，然后用饱和碳酸钠溶液将反应液的pH值调到8-9，接着保持40℃将甲醇浓缩掉，用2L乙酸乙酯萃取3次，用2L盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到150g化合物4，收率为70%。

MS(ESIpos): m/z=214.90(M+H)+

1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ: 7.59(s,2H),7.34(s,1H)，7.29(d,1H),7.10(d,1H)

参考文献

[1] World Intellectual Property Organization, WO2013023184 A1 2013-02-14

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201410225482.0 5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途